АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Індуктори ІФН полінуклеотидної природи.

Залежність здатності нуклеїнових кислот до індукції ІФН від їхньої структури було предметом багатьох досліджень. В результаті великої експериментальної роботи, яка проводилася в цьому напрямку на протязі 60 – 80-х років минулого сторіччя у різних лабораторіях світу, був проаналізований ряд структурних параметрів нуклеїнових кислот щодо їх впливу на інтерфероногенез [[18]].

По-перше, було встановлено, що здатність до запуску інтерфероногенезу притаманна не кожному полінуклеотиду. Критичним моментом виявилася наявність 2’-ОН груп у цукрових залишках полінуклеотидних ланцюгів. Це означало, що цукром може бути лише рибоза, але не дезоксирибоза [[19]]. При цьому було постульовано, що ДНК, гібриди ДНК-РНК, а також дволанцюгові комплекси синтетичних полідезоксірибонуклеотидів та комплекси полірибонуклеотидів із полідезоксірибонуклеотидами інтерфероніндукуючої активності майже позбавлені. Слід підкреслити, що практично всі дослідники, які працювали в цьому напрямку, використовували у своїх дослідах тимусну (тобто еукаріотичну) ДНК; значення цього факту виявилося пізніш. До того ж у цей час було показано, що хімічні модифікації 2’-OH групи в рибозі (хлорування, метилювання та ін.) як у піримідиновому, так і в пуриновому ланцюгах, зменшували інтерфероногенну активність комплексів полірибонуклеотидів в 10 – 10000 разів [[20]].

Іншою необхідною структурною умовою для індукції ІФН виявилася наявність дволанцюгової структури природних РНК, а також синтетичних рибополінуклеотидів. Здатність до індукції ІФН була притаманною як природним длРНК, так і дволанцюговим комплексам різних комплементарних полінуклеотидів, таких як poly(I)-poly(C), poly(G)-poly(C) та poly(A)-poly(U), а також ряду сополімерів, здатних утворювати впорядковану дволанцюгову структуру, таких як poly(A-U) і poly(I-C). Відсутність активності в одноланцюгових гомополірибонуклеотидів була доведена в ряді робіт [19, [21]]. Багатоланцюгові полірибонуклеотидні комплекси (з кількістю ланцюгів, більше двох) інтерфероногенної активності позбавлені. Саме можливістю переходу із дволанцюгової структури до неактивної трьохланцюгової навіть за звичайних фізіологічних умов, пояснюється низька активність poly(A)-poly(U), як індуктору ІФН.

Концепція щодо нездатності ДНК індукувати ІФН проіснувала майже 30 років, після чого була спростована. Було доведено, що бактеріальна ДНК та синтетичні олігодезоксинуклеотиди, які містять у своєму складі унікальні паліндромні мотиви CpG, здатні індукувати ІФН у клітинах мишачої селезінки [[22]] та мононуклеарних клітинах периферійної крові [[23]].

Раніше було відомо, що геномна ДНК бактерій і хребетних розрізняється за ча­стотою зустрічальності та метильованістю динуклеотиду CpG, який є відносно зви­чним та неметильованим у бактеріальній ДНК, але рідко зустрічається, і до того ж метильований в геномах хребетних [[24]]. Внаслідок супресії динуклеотидів CpG та їх метилування в геномах еукаріотів, неметильовані CpG гексамери зустрі­чаються в прокаріотичних геномах в 20 разів частіше, ніж в еукаріотичних [[25]].

Відомо, що імунна система організму хребетних приводить до дії механізм, що забезпечує швидку відповідь на чужорідні патогени за допомогою рецепторів, які відрізняють метильовану прокаріотичну ДНК від неметильованої еукаріотичної [[26]]. При цьому як бактеріальна ДНК, так і синтетичні олігодезоксинуклеотиди, що містять CpG разом з певними фланкуючими регіонами (так звані CpG моти­ви) активують макрофаги, дендритні клітини та В клітини для секреції ІФН-a¤b, ІФН-g, та низки імуномодуляторних цитокінів, таких як IL-6, IL-12, IL-18 [[27]]. Та­ким чином, мотиви CpG не тільки мобілізують природну імунну систему, але й під­ключають ефекторні клітини, які входять до складу адаптивної імунної системи.

Цікаво, що CpG ДНК та poly(I)-poly(C) для продукції ІФН-a¤b стимулюють різні клітини. У той час, як CpG ДНК стимулює дендритні клітини-попередниці 2 типу CD4⁺CG11c^- (preDC2), poly(I)-poly(C) стимулює клітини CD11c⁺DC [[28]].

Індукцію ІФН І типу здатні здійснювати також деякі інші високомолекуляр­ні сполуки, такі як полікарбоксилати [[29]], а також сополімери малеїнового ангідриду та дивінілового етеру з молекулярною масою 17000 [18]. Останні, однак, ви­явилися досить токсичними й не здатними до деградації та екскреції з організму.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 482 | Нарушение авторских прав