АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Противірусна дія індукторів ІФН.

Головним механізмом, за допомогою якого індуктори ІФН справляють противірусну дію, є індукція ІФН та інших цитокінів. У свою чергу, такі численні біологічні функції ІФН здійснює, викликаючи експресію більш як 30 генів, що кодують білки з антивірусними, антипроліферативними та імуномодулючими функціями. Це ферменти, нуклеотид-зв’язуючі білки, фактори транскрипції, антигени МНС класу І, регуляторні білки, лімфоцитарні антигени, деякі цитокіни а також ряд білків, функції яких досі не встановлені.

Серед білків, які активує ІФН і які беруть участь у створюваній під дією ІФН стійкості клітин проти вірусів, слід назвати протеїнкіназу R (PKR) [[194]], 2’,5’-олігоаденілатсинтетазу (OAS) [[195]], РНКазу L, РНК-специфічну аденозиндезаміназу (ADAR) та ГТФази типу білків Мх [[196]]. В забезпеченні противірусної активності клітин беруть участь також макрофагальна синтазa окису азоту (iNOS) [[197]] і РНК-зв’язуючий білок 9 – 27 [[198]]. На даний час властивості перерахованих ферментів та механізми їх дії достатньо вивчені і викладені у сучасних оглядах [[199],[200]].

Вже на прикладі перелічених ферментів виявляється подвійна роль найбільш відомого індуктору ІФН – длРНК. Так PKR активується внаслідок автофосфорилювання – процесу, що опосередкований длРНК [[201]]. До таких активаторів PKR належать синтетичні та природні длРНК, наприклад, (rI)_n-(rC)_n, та двоспіральна геномна РНК реовірусів. З іншого боку, деякі молекули РНК діють як інгібітори автофосфорилювання PKR. До них належать длРНК у високих концентраціях, а також вірусні односпіральні РНК з високоупорядкованою структурою – аденовірусна РНК та РНК деяких інших вірусів [199]. Інший ІФН-індукований фермент, OAS, теж активується длРНК під час вірусної інфекції. Добре охарактеризовано дві вірусоспецифічні РНК, що впливають на активність OAS; це РНК TAR у ВІЛ та РНК VA в аденовірусу [[202]].

Ще один ІФН-індукований фермент, РНК-специфічну аденозинову дезаміназу (ADAR), вперше ідентифікували як фактор, який розкручує длРНК в ооцитах Xenopus [[203]]. ADAR, для якої длРНК є субстратом, каталізує ковалентну модифікацію субстратів РНК зі складною структурою, що веде до гідролітичного дезамінування аденозину (А) в положенні С-6 та перетворення його на інозит (І). Переходи А-І розладнують двоспіральну структуру РНК, порушуючи спарювання основ; в РНК з’являється більше односпіральних ділянок, бо ста­більні пари АU заміщуються менш стабільними IU-парами [203, [204]]. Гіпоксантин, основа інозинового нуклеотиду, що виникає внаслідок дезамінування аденозину, звичайно розпіз­нається механізмами транскрипції та трансляції як гуанін. Перетворення аденозину на інозит після трансляції показано і для вірусних РНК, і для mPHK, кодованих клітинним геномом.

Повертаючись до ролі длРНК у встановленні стану противірусної резистентності клітин, слід відмітити, що вона не тільки індукує біосинтез ІФН в клітині, але і відіграє основну роль як посередник у процесах фосфорилювання білків, розпаду РНК та редагування РНК, які каталізуються ІФН-індукованими ферментами – PKR-кіназою, синтетазами OAS, дезаміназою ADAR1 [[205]].

Питання щодо противірусної активності низькомолекулярних індукторів ІФН, що не залежить від індукції ІФН та інших цитокінів, окремо не ставилося, хоча існують беззаперечні докази існування такого явища. Так, незалежно від системи ІФН, для тилорону встановлена здатність пригнічувати репродукцію деяких онкогенних РНК-вмісних вірусів шляхом специфічної інгібіції їх РНК-залежної ДНК-полімерази [[206], [207]]. Відомими противірусними агентами є основні барвники, що мають здатність до інтеркаляції [34]. Деякі інші низькомолекулярні індуктори можуть виступати як інгібітори ферментів вірусної реплікації [46]. Вище вже згадувалось, що при вивченні противірусної та інтерфероніндукуючої дії тилорону та його аналогів була встановлена відсутність кореляції між індукцією інтерферону препаратами та їх противірусною дією [42, 43].

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 433 | Нарушение авторских прав