АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Передача індукційного сигналу

Незважаючи на чисельні дослідження, питання про те, яким чином відбувається передача сигналу для біосинтезу ІФН від індукторів різних типів, і чи існує якийсь універсальний механізм активації відповідних генів, залишається відкритим. Очевидно, що індукція ІФН є багатоступеневим, і, напевне, розгалуженим процесом, який починається з взаємодії індуктору з клітинною поверхнею і завершується ініціацією транскрипції генів ІФН.

У випадку полінуклеотидних індукторів, результати ряду досліджень вказували на існування в клітинах спеціальних асоційованих з клітинною мембраною рецепторів, ймовірно білкової природи, здатних розпізнавати просторову та стеричну організацію длРНК [[163], [164]].

Була доведена взаємодія клітин-продуцентів ІФН з длРНК на першому етапі інтерфероногенезу шляхом зв’язування останніх з клітинними рецепторами [19]. Пізніше, незалежно від проблеми індукції ІФН, рецептори для зв’язування нуклеїнових кислот були виділені та підтверджена їх білкова природа [[165], [166], [167]]. Але найбільший прогрес в цьому питанні був досягнутий з відкриттям та характеристикою так званих Toll-подібних рецепторів (Toll-like receptor) (ТПР).

Вони були охарактеризовані у комах, як рецептори, необхідні для дорзовентральності протягом ембріогенезу. Далі було встановлено, що ген Toll у Drosophila необхідний для онтогенезу і антимікробної стійкості [[168]]. Було клоновано гомолог Toll людини (ТПР), який, як виявилося, відповідає за розпізнавання патогенів та за ініціацію антибактеріальної імунної відповіді [[169]]. На даний час описано десять ТПР людини, і для більшості з них ідентифіковано специфічні ліганди [[170], [171]].

ТПР є рецепторами, які активують імунну відповідь організму, забезпечуючи як безпосередній захист проти різних патогенів, так і керування адаптивною імунною системою шляхом індукції клітин до їх мобілізації та визрівання [[172] –, [173], [174]]. При цьому ІФН-b індукується у відповідь на сигнали ТПР [[175]].

Білки сімейства Toll мають позаклітинний домен, що містить лейцин-багаті повтори, С-термінальний фланкуючий регіон та сигнальний домен в цитоплазмі, що отримав назву домен Toll/IL-1рецепторного гомологу (Toll/IL-1 receptor homology domain) (ДТРГ) (TIR) [[176]]. Кожний із представників сімейства ТПР, розрізняє різні молекулярні конфігурації, пов’язані з тим чи іншим патогеном і здійснює активацію NF-κB та інших сигнальних шляхів. Так ТПР1, ТПР2 та 6 забезпечують активацію клітин після взаємодії з пептидогліканом та іншими мікробними продуктами [[177], [178]], ТПР3 – з дволанцюговою РНК (длРНК) [[179]], ТПР4 – з ліпополісахаридом [[180]], ТПР5 – з флагелліном [[181]], ТПР7 та ТПР8 – з імідазохінолінами [170, [182]], а ТПР9 – з неметильованою CpG ДНК [[183]]. Цікаво, що одноланцюгова РНК була ідентифікована, як природний ліганд для ТПР7 миші [[184]].

Рецептори сімейства ТПР разом з рецептором IL-1 мають ті ж сигнальні молекули, включаючи мієлоїдний диференціюючий фактор 88 (myeloid differentiation factor 88) (MyD88), IL-1 RI-асоційовані протеїн кінази (IRAKs) та ФНП рецептор-асоційований фактор 6 (tumor necrosis factor receptor-associated factor 6) (TRAF6). При стимуляції ТПР активують NF-κB та МАР кінази через MyD88-RAK-TRAF6, що приводить до продукції запальних цитокінів, таких як ФНП-a, IL-6 IL-12p40 [170]. Згаданий вище домен ДТРГ, який відповідає за проведення сигналу і мобілізацію адапторного білка MyD88, знаходиться в цитоплазматичних ділянках всіх ТПР. Показано, що ТПР2, ТПР4, ТПР5, ТПР7 та ТПР9 при стимуляції лігандами передають сигнал через MyD88 [[185]]. Проте існує і MyD88-незалежний шлях, принаймі для ТПР4 [175]. Така активація веде, в свою чергу, до експресії гену ІФН-b та ІФН-індукованих генів в макрофагах, а також експресії ко-стимулюючих молекул в дендритних клітинах [[186]]. Інший адапторний білок, Mal/TIRAP, кооперативно проводить сигнали від ТПР2 та ТПР4, i не бере участі у MuD88-незалежному шляху [[187]].

У випадку ТПР3, рoly(I:C)-індукована експресія гену ІФН-b також відбувається незалежно від MyD88. Адапторна білкова молекула, асоційована з доменом ДТРГ рецептора ТПР3 отримала назву адапторна молекула, що містить ДТРГ (TIR-containing adaptor molecule – TICAM)-1 [[188]]. Білок TICAM-1 містить домен ДТРГ, N-кінцевий та С-кінцевий домени, багаті на пролін. Мотив ДТРГ TICAM-1 виявляє невелику схожість з мотивом ДТРГ MyD88 та Mal/TIRAP.

В подальшій експресії гену ІФН-b як транскрипційні фактори функціонують NF-κB, ATF-2/c-Jun та інтерферон-регулюючий фактор IRF-3. Ці компоненти включаються в ТІСАМ-1-залежну сигналізацію [188].

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 457 | Нарушение авторских прав