АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Деякі міркування щодо зв'язку структура–властивості серед поліциклічних сполук

Перш за все треба зазначити, що, навіть стосовно низькомолекулярних індукторів інтерферону, немає підстави вважати, що для них є якийсь єдиний механізм дії. Велика різниця в структурі таких груп індукторів як поліциклічні, аліфатичні та похідні піримідинів виключає існування для них єдиної мішені. Залишаючи поза увагою аліфатичні індуктори та індуктори – похідні піримідину, розглянемо в загальних рисах групу поліциклічних індукторів. Навіть у межах цієї групи структура індукторів варіюється в широких межах. Різниця в топології поліциклічної системи, ліпофільності, формального заряду, кількості та розташування бічних ланцюгів ставить під дуже серйозні сумніви наявність для всієї групи поліциклічних індукторів одного загального рецептора, або групи споріднених рецепторів (якщо під рецептором розуміти загальноприйнятий зміст цього терміну – білкову молекулу, або супрамолекулярний трансмембранний ансамбль).

Щодо низькомолекулярних індукторів, то механізм (або механізми) індукції інтерферо­ну ними досі невідомий. У випадку тилорону існує два протилежних погляди – одні дослід­ники вважають, що тилорон, як і багато, якщо не всі низькомолекулярні індуктори ІФН, діють за допомогою специфічного зв’язування з особливими гіпотетичними рецепторами на по­верхні клітин [34, [148], [149]], інші – вирішальним фактором інтерфероногенної активності ти­лорону вважають його підтверджену у дослідах здатність до інтеркаляції між парами комплементарних основ НК [[150] –, [151], [152][153], [154]]. Оскільки за умов дослідів in vitro було показано, що при зв’язуванні з тилороном матрична активність полінуклеотидів зменшується, механізм інтерфе­роніндукуючої дії тилорону вбачають також в пригніченні загального білкового синтезу [37].

На користь першого погляду свідчить сам факт існування описаних вище ТПР, і зокрема ТПР7 та ТПР8, лігандом для яких виявилися імідазохіноліни [170]. З іншого боку, показано, що молекулярні комплекси, утворені при взаємодії одноланцюгової РНК з тилороном, містять в складі своєї структури дволанцюгові ділянки, стабілізовані інтеркальованими молекулами тилорону [153, 154]. Виявилося, що такі комплекси здатні до індукції ІФН-a¤b в умовах in vivo та in vitro [[155], [156]], а також мають противірусну активність [[157], [158]]. Виходячи з цих даних була сформульована гіпотеза, що індукторна дія тилорона самого по собі в умовах in vivo пояснюється його комплексоутворенням з позаклітинними РНК і подальшою активністю таких комплексів [[159]]. З іншого боку, концентрування тилорону в унутришньоклітинному просторі [111, 150] та практично повна відсутність його у сироватці хоча і не спростовує цей механізм, але надає йому більше теоретичного характеру. Додаткову неоднозначність додають результати вивчення інтерфероніндукуючої та противірусної активності ліпососмальних форм тилорону, отримані у роботі [[160]]. Було показано, що включення тилорону у ліпосоми, тобто виведення його з позаклітинного простору, практично виключає індукцію інтерферону, але значно підсилює противірусну дію препарату при внутришньомишечному введенні. Таким чином, на сьогодення є тільки дві чітко сформульовані гіпотези щодо механізму індукції інтерферону поліциклічними індукторами, причому сформульовані вони майже одночасно та базуються на властивості поліциклічних сполук до інтеркаляції. Одна з них головним чинником індукції вважає дволанцюгові фрагменти РНК, що стабілізуються інтеркалюючим лігандом [[161]]; друга вважає за первинну мішень клітинну ДНК у клітинах-продуцентах [111, 152, [162]]. Одна частина накопичених в останні роки фактів свідчить на користь однієї гіпотези, інша – на користь другої. Обидві гіпотези мають лише якісний характер та не торкаються кількісної характеристики індукції. Не виключено, що вони не суперечать, а доповнюють одна одну. Таким чином, першочерговим у цьому напрямку досліджень слід вважати вияснення ролі, значущості й співвідношення обох механізмів шляхом всестороннього вивчення різних властивостей однородної виборки сполук з послідовним варіюванням структури індукторів, вивчення їх афінітету до ДНК та РНК і тестуванням на різних моделях – культурах клітин-продуцентів та тваринах.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 477 | Нарушение авторских прав