АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Генетика алкоголизма

Алкоголизм определяется как зависимость от алкоголя, которая приводит к потере трудоспособности. Превратится или не превратится пьющий человек в алкоголика, во многом зависит от окружающей среды. Если в обществе отсутствуют напитки, содержащие алкоголь, никто не сможет стать алкоголиком. Но даже в западных странах, где такие напитки имеются в изобилии, люди, которые становятся алкоголиками, часто страдают личностными расстройствами, не имеющими ни психологических, ни социальных объяснений. В склонности к алкоголизму существуют индивидуальные различия, которые могут быть детерминированы генетически.

Модели на животных. Влияние генетической изменчивости на восприимчивость к алкоголю продемонстрировано в экспериментах на мышах и крысах. В предпочтении алкоголя были обнаружены четкие различия между инбредными линиями [2182]. Показано, что эти различия связаны не только с особенностями метаболизма алкоголя, но и с количественными и качественными различиями в реакциях мозга на алкоголь. Эти результаты наводят на мысль о том, что генетические различия между людьми также следует искать на двух уровнях - в метаболизме алкоголя и в воздействиях на физиологию мозга.

Исследования с помощью классических методов: работы на близнецах и приемных детях. При изучении привычки к потреблению алкоголя у 174 близнецовых пар в Швеции (среди них 48 МЗ пар) между МЗ близнецами была обнаружена более высокая конкордантность, чем между ДЗ парами.

Она распространялась и на характер потребления (систематическое или в виде «кутежей») и на количество принимаемого алкоголя [2097]. Сходные данные получены на МЗ близнецах, воспитывавшихся раздельно [2195].

Исследования с помощью классических методов: исследование семей, близнецов и приемных детей. Изучение семей пробандов, страдающих алкоголизмом, проводились довольно часто. Несколько лет назад Коттон [2024] проанализировал результаты 27 работ, опубликованных на английском языке, в которых представлены данные обследования семей 6251 алкоголика и 4803 неалкоголиков. Несмотря на то что не все эти работы равноценны, так как не всегда исследовался контроль, можно сделать некоторые общие заключения: почти у одной трети всех алкоголиков по крайней мере один из родителей страдал тем же пороком; в большинстве случаев (25%; в различных исследованиях значения колебались от 2,5 до 50%) алкоголиком был отец. По данным большинства авторов, родственники женщин-алкоголичек поражены в большей мере, чем родственники алкоголиков-мужчин. Это может свидетельствовать о том, что женщины чаще становятся алкоголиками по причинам внутреннего порядка, а у мужчин непосредственная причина алкоголизма нередко связана с окружающими обстоятельствами. Среди членов семей больных шизофренией и аффективными расстройствами алкоголизм встречался намного реже, чем в семьях алкоголиков. Отсюда следует, что повышенная склонность к алкоголизму не является общим признаком больных, страдающих основными психическими заболеваниями. Среди алкоголиков не удалось обнаружить какого-либо особенного типа личности.

Амарк [1997] исследовал в Швеции родственников 645 алкоголиков. Помимо алкоголизма он выявил также повышений риск «психопатии» и «психогенных психозов» и не обнаружил случаев умственной отсталости, эпилепсии или эндогенных психозов.

Разумеется, само по себе скопление алкоголиков в определенных семьях нельзя рассматривать как показатель генетической предрасположенности. Поэтому изучение семей было дополнено исследованием близнецов и приемных детей. Имеются три обстоятельные работы на близнецах: две выполнены в Швеции [2097; 2088] и одна в Финляндии. Кроме более высокой конкордантности МЗ, чем ДЗ близнецов, данные этих исследований позволили сделать несколько более конкретные выводы. Например, по результатам, полученным в Финлянции, МЗ близнецы

8. Генетика и поведение человека 117

определенно чаще конкордантны по частоте злоупотреблений алкоголем и количеству выпитого, чем ДЗ близнецы; до тридцатилетнего возраста (но, не позже) они более конкордантны по степени потери контроля над собой. При рассмотрении социальных последствий алкоголизма между МЗ близнецами не наблюдалось более тесного сходства, чем между ДЗ близнецами. Вопреки ожиданиям сравнение жизненных обстоятельств дискордантных МЗ пар не дало какой-либо информации о специфических факторах окружения как причине дискордантности.

Недостатки близнецового метода уже не раз обсуждались (разд. 3.8.4). Их можно избежать в исследованиях на приемных детях. Ряд таких исследований был выполнен в Дании [2229].

В табл. 8.18 сопоставлены результаты обследования 55 усыновленных датчан в

возрасте от 20 до 40 лет, у которых по крайней мере один из биологических родителей был госпитализирован по поводу алкоголизма, и 78 контрольных лиц [2057; 2058]. Все обследованные входили в группу из 5483 приемных детей, исходно предназначенную для изучения шизофрении. Между приемными семьями пробандов и контрольных лиц различий в социоэкономических данных и в отношении к алкоголю не было. У сравниваемых групп не совпадала частота разводов, в то время как другие типы психопатологии были сходными. В отношении алкоголизма выборки различались только в том случае, если алкоголизм определять как расстройство, вызывающее трудности в социальных взаимодействиях и работе, связанное с потерей контроля, с абстинентным синдромом, включающим галлюцинации, и с психиатрическим лечением. Люди, просто много пьющие, встречались среди контрольных лиц примерно с такой же частотой. Это исследование было дополнено другим, в котором сравнили 20 сыновей алкоголиков, взятых на воспитание с 30 их родными братьями, которые росли в домах их собственных родителей [2057]. Как и ожидалось, социоэкономические условия в этих домах в среднем были хуже, чем в семьях приемных родителей. Результаты исследования, однако, оказались неожиданными: среди воспитывавшихся в собственных домах братьев доля алкоголиков была примерно такой же, что и в группе усыновленных. Если бы окружающая среда играла причинную роль в возникновении алкоголизма, можно было бы ожидать намного больше алкоголиков в группе неотданных на воспитание лиц. Эти данные говорят о том, что в обществе, в котором алкогольные напитки общедоступны, преимущественно генетические факторы определяют, станет данный индивид алкоголиком или нет. В аналогичном исследовании сравнивали дочерей алкоголиков, отданных на воспитание, с их сестрами, остававшимися с родителями-алкоголиками. Несмотря на выраженное различие в семейном окружении, алкоголизм в обеих группах встречался примерно одинаково часто и был более распространен, чем в популяции женщин в целом [2059].

118 8. Генетика и поведение человека

Рис. 8.25. Два последовательных этапа в деградации алкоголя. Первый этап находится под контролем алкогольдегидрогеназы, второй - под контролем ацетальдегиддегидрогеназы

Генетическая изменчивость метаболизма алкоголя. Если генетическая изменчивость в предрасположенности к алкоголизму существует, то каков ее механизм? Ответ можно искать на двух уровнях: метаболизм алкоголя и действие алкоголя на мозг.

В исследованиях на близнецах было обнаружено существенное генетическое влияние на метаболизм алкоголя [2162]. На рис. 8.25 показаны два наиболее важных этапа в окислении этанола. Ключевыми ферментами в этих случаях являются алкогольдегидрогеназа (АДГ) и альдегиддегидрогеназа (АлДГ). Оба фермента синтезируются в печени. АДГ определяется тремя аутосомными локусами (ADH_t, ADH₂, ADH₃). Гены ADH₁ и ADH₃ активны преимущественно в период внутриутробного развития; у взрослых за большую часть активности фермента в печени и почках отвечает ADH₂. У 5-20% индивидов европейского происхождения и у 90% японцев был обнаружен атипичный вариант фермента. Поскольку при физиологическом значении pH он демонстрирует намного более высокую активность, чем обычный, было высказано предположение, что у его носителей окисление алкоголя происходит значительно быстрее. Кроме того, известно, что многие японцы «вспыхивают» после приема относительно небольшого количества алкоголя; лицо заливается краской, частота пульса возрастает, становится дурно. Аналогичный эффект можно вызвать у носителей более распространенного варианта алкогольдегидрогеназы, если вместе с алкоголем дать им дисульфирам (антабус). Известно, что это вещество увеличивает уровень ацетальдегида путем торможения активности фермента альдегиддегидрогеназы (АлДГ) (рис. 8.25), отсюда следует, что причиной прилива крови мо-

жет быть повышение уровня ацетальдегида. АлДГ тоже обнаруживает в японской популяции генетический полиморфизм при частоте каждого из аллелей около 50%, в то время как у лиц европейского происхождения генетические варианты редки. Распространенный среди японцев полиморфизм связан с уменьшением активности АлДГ и, по-видимому, ответствен за часто наблюдающийся феномен «вспыхивания». Сочетание быстрого образования альдегида со сниженным его расщеплением служит, вероятно, причиной вспыхивания после приема алкоголя.

Как отражается генетическое различие в метаболизме алкоголя на склонности к его употреблению? Как говорилось выше, прилив крови к лицу вызывает учащение пульса и определенный дискомфорт. Все это может удерживать носителя варианта АлДГ от слишком обильных возлияний и таким образом защитить от алкоголизма. Было показано, что среди японских алкоголиков этот вариант встречается намного реже, чем в других популяциях [2250].

Реакция мозга на алкоголь по показателям ЭЭГ. Гипотеза о том, что в основе алкоголизма лежат генетические факторы, появилась, когда реакции мозга на алкоголь стали исследовать с помощью ЭЭГ [2161; 1270]. Такая характеристика ЭЭГ, как амплитудно-частотные распределения в группах близнецов, показала высокую степень наследуемости: после приема алкоголя ЭЭГ МЗ близнецов становились еще более сходными. Еще важнее были различия в реакциях, обнаруживаемые при рассмотрении ЭЭГ покоя. Лица с выраженным и стабильным α-ритмом в состоянии покоя демонстрировали небольшие изменения после приема алкоголя (рис. 8.26). С другой стороны,

8 Генетика и поведение человека 119

ЭЭГ в состоянии покоя	Через 120 мин после приема алкоголя
Рис. 8.26. Взрослые мужчины - члены МЗ близнецовой пары с хорошо развитым затылочным α-ритмом Введение алкоголя в дозе 1,2 г/кг веса приводит к относительно небольшому увеличению α-активности через 120 мин [2161]
ЭЭГ в состоянии покоя	Через 120 мин после приема алкоголя
Рис. 8.27. Взрослые монозиготные близнецы мужского пола с относительно плохо выраженными α-волнами в ЭЭГ покоя, через 120 мин после приема 1,2 г/кг этанола α-ритм поразительно усилился [2161]

лица, ЭЭГ которых в состоянии покоя характеризовалась менее развитыми α-волнами, обнаруживали более сильные реакции после приема алкоголя: их α-волны становились более выраженными и стабильными, чем в ЭЭГ покоя (рис. 8.27). Эти реакции у МЗ близнецов имели высоко конкордантный характер, но ДЗ близнецы по этому признаку иногда бывали дискордантны. Некоторые близнецы демонстрировали качественно иные реакции, например ß-волн. Индивиды с низкоамплитудной ЭЭГ, доминантно наследуемым вариантом ЭЭГ (разд. 36.1), не реагировали на алкоголь увеличением генерации α-волн. Вероятно, существуют сильные, генетически определяемые различия между людьми в реакциях мозга на алкоголь Эти различия не связаны с соответствующей изменчивостью метаболизма алкоголя Корреляция между

уровнем алкоголя в крови и реактивностью ЭЭГ отсутствовала. Еще более существенно то, что вызываемая алкоголем модификация структуры ЭЭГ сохраняется относительно долго и поддерживается после того, как метаболизм в основном завершен. Очевидно, генетически контролируемые различия характерны для реакции самого мозга.

Могут ли нейрофизиологические механизмы ЭЭГ объяснить различные реакции на алкоголь! Механизмы генерации ЭЭГ, которые были разобраны в разд. 8 2.3.4, помогают понять, как алкоголь изменяет работу мозга У лиц с хорошо развитым α-ритмом его водитель ритма довольно слабо реагирует на воздействие. С другой стороны, у лиц, спонтанный α-ритм которых в норме склонен к десинхронизации, синхронизирующая функция водителя улучшается Тенденция к

120 8. Генетика и поведение человека

десинхронизации может быть вызвана более сильным влиянием ретикулярной системы. Как связать эти факты?

Уже говорилось о том, что у некоторых алкоголиков α-ритм выражен плохо [2161]. Точнее, их α-ритм часто характеризовался параметрами, сходными с параметрами α-ритма близнецов, демонстрирующих сильные реакции на алкоголь (рис. 8.27). Не вполне ясно, была ли эта структура ЭЭГ причиной алкоголизма или следствием действия алкоголя на мозг-прямого или опосредованного повреждением печени. Известно, что приемы медитации типа трансцедентальной медитации облегчают α-активность. Субъективным следствием медитации является чувство расслабленности и умиротворенности. Такого же результата можно иногда добиться путем увеличения α-активности через биологическую обратную связь. Можно соединить ЭЭГ с устройством, которое будет издавать звук до тех пор, пока генерируются α-волны. Пробанду предлагают удерживать этот звук как можно дольше. Таким способом можно на ограниченное время усилить α-активность. Пробанды часто описывают свои ощущения при этом как расслабление, граничащее со счастьем; это состояние, по-видимому похоже на то, которое достигается при медитации [16].

Полученные результаты позволяют сформулировать предположение о нейрофизиологических и генетических основах некоторых случаев алкоголизма. Склонность к алкоголизму высока у лиц, обладающих в норме высоким уровнем тонической активации или слабой устойчивостью таламического водителя ритма. Уровень активации снижается под действием алкоголя, и человек чувствует себя лучше. Таким образом, потребление алкоголя сопровождается положительным подкреплением, что может приводить к алкоголизму. Это предположение было подтверждено в исследованиях ЭЭГ членов семей алкоголиков, которые не страдали алкоголизмом [2167; 2158]. Некоторые из них продемонстрировали сходную структуру ЭЭГ; отсюда следует, что ЭЭГ не могла быть результатом хронического злоупотребления алкоголем. В одной работе, однако, снижение среднего уровня α-активности было выявлено только у женщин и отсутствовало у мужчин, страдающих алкоголизмом. Согласно психиатрическим данным, алкоголизм этих женщин

по большей части не связан с внешними обстоятельствами, в то время как большинство мужчин стало алкоголиками в результате социального давления и других внешних факторов [2167].

Этот пример показывает, как в зависимости от социокультурных условий окружающей среды генетически контролируемая восприимчивость может иметь разные фенотипические проявления. В западном обществе, где алкоголь считается обязательным фоном для общения, генетически восприимчивый индивид рискует стать алкоголиком. В буддистском окружении тот же человек, вероятно, целиком посвятил бы себя медитации.

Ослабление активации, вызываемой ретикулярной системой, не единственное следствие действия алкоголя на мозг. Исследования на близнецах говорят о том, что генетическая изменчивость может характеризовать и другие аспекты мозговой деятельности. Этот пример был описан столь подробно потому, что он представляет собой один из первых случаев, когда нейрофизиологические данные были использованы для развития генетической гипотезы. Нейрофизиология до сих пор не испытывала серьезного влияния со стороны генетики человека. В свою очередь ученые, занимающиеся проблемами генетики человека, очень редко предпринимали попытки включить в ход своих размышлений представления нейрофизиологии. Причина этого заключена в изолированности разных научных дисциплин. Основанием для особой изоляции физиологии может быть то, что она в большей мере, чем все другие биологические науки, имеет дело с объяснением работы интегрированных систем и механизмов обратной связи и редукционизм присущ ей в меньшей степени [267].

Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 743 | Нарушение авторских прав