АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Приложение 7 229

Здесь pij- путевой коэффициент от переменной Vj к переменной Vi, a rij — коэффициент корреляции между Vi и Vj (i,j = 0, 2, 3, 4, 6, 7).

Применение к данным по IQ человека. Чтобы объяснить суть подхода путевых коэффициентов, Райт использовал данные, собранные Бурксом (разд. 8.2.1.3), о корреляциях между родителями и приемными детьми, с одной стороны, и биологическими детьми - с другой. Две группы родителей были очень сходны. Помимо определения значений IQ для родителей и детей Бурке построил для каждой семьи «культуральный индекс», оценивающий, насколько благоприятна для развития интеллекта обстановка в семье. Затем для обеих групп родителей Бурке вычислил корреляции между IQ детей и культуральным индексом (rCE) и между IQ детей и средних родителей (rCP). Кроме того, была вычислена корреляция rEР между IQ среднего родителя и средой. Теперь мы снова следуем анализу Райта, используя принцип путевых коэффициентов (рис. П.7.2).

Приемные дети (в этих формулах r всегда обозначает коэффициент корреляции, а p -путевой коэффициент. Индексы имеют следующий смысл: P - IQ среднего родителя, C - IQ ребенка, Е- культуральный индекс)

Это так называемая теорема полной причинной детерминации. Она следует из того факта, что корреляция переменной с самой собой равна 1. Собственные дети

Рис. П.7.2.

«Если IQ воспитывающих родителей связан с IQ детей только через корреляцию с домашней средой, то корреляция родитель-ребенок должна быть произведением двух промежуточных коэффициентов. Соответствующий подсчет дает значение корреляции между средним родителем и средой (+ 0,79), очень близкое к наблюдаемому в контроле (+ 0,86). Это указывает на отсутствие иного влияния родителей, кроме как через общую среду, измеренную реально (в биологических семьях). Только 9% детерминации дисперсии обусловлены домашней средой (= 0,292), что дает в качестве остатка 91% детерминации и путевой коэффициент 0,96. В какой степени это относится лишь к наследственности, а в какой - к неизмеряемым средовым факторам, судить нельзя, но, поскольку домашняя среда, вероятно, наиболее важный средовый фактор..., можно предположить, что остаточная часть высоко наследуема. В других группах ситуация сложнее. Мы можем сразу выписать три уравнения,

Приложение 7

представляющие разложение трех известных корреляций (r_ер,, r_се и r_ср). Если предположить, что единственным фактором, влияющим на IQ детей, помимо среды является наследственность, то мы сможем выписать четвертое уравнение, выражающее полную детерминацию. Но в этом случае надо определить пять коэффициентов. По данным контрольной группы это сделать невозможно. Однако у нас есть другой источник информации. Контрольная группа родителей была тщательно отобрана для сравнения с воспитывающей группой. Предположительно домашняя среда обладает очень похожими эффектами в этих двух случаях. Мы должны суметь извлечь средовые коэффициенты из данных о воспитывающих родителях».

Путевой коэффициент р_СЕ нельзя перенести прямо, потому что в контрольных данных на него влияет корреляция между наследственностью и средой. Однако «можно заключить, что отношение р_СЕ: р_сн должно быть одинаковым в этих двух случаях, что дает пятое уравнение». Эти уравнения были решены, результаты приведены на рис. П.7.2.

В общем случае количество уравнений должно быть по крайней мере равно числу путей или коэффициентов корреляции, которые нужно определить. Можно математически показать, что путевые коэффициенты эквивалентны стандартизованным коэф-

фициентам регрессии, т.е. коэффициентам регрессии, которые относятся к стандартизованным переменным, а не к переменным в исходных физических единицах. Дело исследователя, проводить ли анализ, используя методы стандартной частной регрессии или частной корреляции, или же воспользоваться путевыми коэффициентами. Преимущество последнего метода состоит в том, что диаграмма дает прямой и убедительный способ визуализации компонент, которые влияют на признак.

Последующее развитие метода. В последние годы Мортон [803] усовершенствовал этот подход, введя ряд дополнительных корреляций. На рис. П.7.3 показана путевая диаграмма для корреляции между сибсами. Здесь предполагается, что фенотипы двух детей X и У являются «результатом действия четырех аддитивных факторов: общей среды (С), случайной среды (E), генотипа среднего родителя (G) и сегрегации генотипа среднего родителя (S). Генотип среднего родителя и общая среда коррелируют (r), а общая среда (почти) линейно измеряется индексом (I), основанным на таких переменных, как общественно-экономическое положение, доход, образование родителей, соседство, школьный район, культурный уровень родителей, психологическая обстановка в семье».

Используя метод путевых коэффициен-

Рис. П.7.3. Путевая диаграмма для корреляции между сибсами [803].

Приложение 7 231

tob, Мортон и коллеги пытались ответить на вопрос, являются ли различия в средних уровнях IQ у черных и белых американцев следствием генетических причин или они - результат действия социальных факторов. Авторы пришли к выводу, что основную роль в снижении IQ играют именно социальные факторы (V Международный конгресс по генетике человека, 1976).

Вероятно, такой вывод, в известной степени справедлив, но методологическая основа, на которой он базируется, была подвергнута суровой критике (Голдбергер [683], Тейлор [2214]). Серьезным недостатком метода путевых коэффициентов, по их мнению, является то, что он не обеспечивает количество уравнений, достаточное для оценки необходимых параметров, поэтому некоторые из них по предположению должны быть равны 0. Весьма сомнитель-

ным представляется и оперирование предполагаемыми факторами. Общественноэкономическое положение и образование, например, которые учитываются при оценке влияния «общей среды», могут иметь генотипические компоненты. Мы также не уверены в том, что этот метод биометрического анализа внесет существенный вклад в наше понимание влияния генетических факторов.

Сам Райт «никогда не выступал с нелепой претензией, что теория путевых коэффициентов дает общую формулу для вывода причинных отношений». Наоборот, априорное знание причинных отношений является предварительным требованием для применения этого метода, и результаты, полученные с его использованием, зависят от корректности предполагаемых причинных отношений.

Приложение 8

Медико-генетическое консультирование: использование условных вероятностей

Проблема оценки генетического риска. Как отмечалось в разд. 9.2.1, получение оценки генетического риска основывается либо на сегрегационных отношениях в случае менделирующих заболеваний, либо на цифрах эмпирического риска, если тип наследования сложен. При отсутствии дополнительной информации такие цифры прямо используются для расчета конкретного риска для определенного пробанда или семьи. Например, каждый будущий ребенок пораженного члена большой родословной, собранной Фараби (разд. 3.2.1, рис. 3.2), будет обладать 50%-ным риском иметь брахидактилию. Однако существует немало ситуаций, в которых для получения оценки риска может оказаться полезной дополнительная информация.

Пример: наследственная и спорадическая ретинобластома. Как отмечалось в разд. 5.1.6, ретинобластома, врожденная глазная опухоль у маленьких детей, проявляется либо как доминантное заболевание примерно с 90%-ной пенетрантностью, либо как спорадический случай, вероятно, вследствие соматической мутации. В последнем случае оба родителя (и все другие члены семьи) не поражены, и генетический риск для ребенка не выше, чем частота в общей популяции, т. е. около 1:15 000 - 1:25 000. Кроме того, соматическая мутация всегда приводит к односторонней ретинобластоме. Однако среди всех спорадических случаев примерно 10% вызываются мутацией, возникшей в гаметах одного из родителей. В таких случаях родители и другие члены семьи также не поражены, но для каждого ребенка пробанда со спорадической односторонней ретинобластомой риск иметь опухоль составляет уже около 45% (90%ная пенетрантность при 50%-ном сегрегационном отношении). Рассмотрим следую-

щую ситуацию: больной со спорадическим односторонним поражением спрашивает о генетическом риске для своих детей. Если нет другой информации, то риск составляет 0,9 χ 0% (для спорадических соматических случаев) + 0,1 x 45% (для спорадических гаметических случаев) = 4,5%. Однако ситуация становится сложнее, если пробанд уже имеет по крайней мере одного здорового ребенка. Если бы его болезнь была вызвана доминантной мутацией, то каждый из его детей имел бы 45%-ный риск быть пораженным. Наличие по крайней мере одного здорового ребенка увеличивает вероятность, что у пробанда на самом деле имеется ненаследственная форма болезни, а это снижает риск для его будущих детей. Как вычислить этот риск? Вероятность иметь наследственную форму болезни [2393]. Как уже отмечалось, априорная вероятность того, что наш пробанд имеет наследственную форму, равна Р(Н) = 0,1. Если он имеет наследственную форму, то условная вероятность, что его первый ребенок окажется непораженным (событие U), т.е. вероятность, что он не поражен, несмотря на тот факт, что пробанд несет этот ген, равна P(U/H) — 0,55. С другой стороны, априорная вероятность того, что пробанд имеет ненаследственную форму, равна Ρ (не Н) = 0,9. В этом случае условная вероятность того, что его ребенок окажется непораженным, будет P(U/ не Н) = 1, потому что риска (почти) нет. Отсюда можно получить формулу для его апостериорной вероятности иметь наследственную форму

Приложение 8 233

Рис. П. 8.1. Графическое представление процедуры расчета риска для детей, родители которых страдают односторонней ретинобластомой. А Светло-серая область представляет родителей с наследственной ретинобластомой (примерно 10% всех односторонних спорадических случаев). Б. После рождения первого ребенка 45% этих родителей (= 4,5% всех родителей) оказываются носителями наследственной формы. Только 5,5/95,5% остатка (что соответствует нормальному первому ребенку) будут носителями генов наследственной формы.

Подстановка значений из нашего примера дает

Следовательно, один непораженный ребенок снизил нашему пробанду вероятность иметь наследственную форму с 0,1 до 0,058. Риск быть пораженным для его следующего ребенка равен теперь

R2 = 0,058 x 0,45 = 0,0261

или снизился с 4 до 2,6%. При двух непораженных детях условная вероятность P(U/H) становится 0,552 = 0,3025. Подстановка в уравнение П.8.1 приводит к Р(Н/U) =

= 0,0325, R₂ = 0,015. Для n детей P(U/H) становится равной 0,55 ⁿ. Суть этого принципа легко уловить из рис. П.8.1.

Удобная система обозначений и форма графического представления. Мерфи [149] предложил ясную и удобную систему записи, которая делает описанное выше вычисление более очевидным, особенно для медиков-профессионалов, которые, как правило, испытывают трудности при оперировании абстрактными математическими понятиями. Конструируется таблица, в которой визуализуется пошаговое вычисление. В табл. П.8.1 приведено описанное выше вычисление для ретинобластомы. Исходя из апостериорной вероятности для нашего пробанда иметь наследственную форму

Таблица П.8.1. Вычисление вероятности для ретинобластомы
	У консультируемого
Вероятность	наследственный		ненаследственный
		случаи
а) априорная (принадлежность консультируемого какой-либо группе)	0,1		0,9
б) условная (первый ребенок окажется непораженным, если больной принадлежит заданной группе)	0,55		1,0
в) совместная (наступление событий a и б)	0,1 x 0,55 = 0,055		0,9 x 1,0 = 0,9
г) апостериорная (консультируемый имеет нормального ребенка и наследственную или ненаследственную форму)

Приложение 8

(0,58), вероятность того, что первый ребенок будет поражен, можно вычислить так, как было показано в предыдущем пункте:

0,58 x 0,45 = 0,0261 или 2-3%.

Принцип вычисления можно представить также графически (рис. П.8.1). В изображенном на рисунке квадрате неокрашенная область представляет группу ненаследственных случаев, а слабо окрашенная область - наследственные случаи. После того как первый ребенок пережил опасный период (первые несколько лет жизни), родители пораженного ребенка (а именно 45% наследственных случаев, рис. П.8.1, темная область) исключаются из группы больных спорадической односторонней ретинобластомой. Эти 45% четко установлены как наследственные с соответствующим 45%-ным риском для последующих детей. Риск для пробандов со здоровыми детьми следует вычислять на основе общей области, за исключением темной части. Теперь наследственные случаи представлены не более чем 10/100 квадратов (5,5/95,5).

Пример: хорея Гентингтона. Здоровый мужчина в возрасте 35 лет обратился в медико-генетическую консультацию. Его отец и бабка страдают хореей Гентингтона. Он интересуется риском заболеть для себя и своих будущих детей. Хорея Гентингтона - это аутосомно-доминантное заболевание с полной пенетрантностью. Возраст начала варьирует от 20 до 70 лет (разд.

3.1.2, рис. 3.4). Если бы у пробанда были обнаружены признаки болезни, то проблема была бы простой: каждый из его детей имел бы 50%-ный риск. Если на самом деле он еще не достиг возраста манифестации, то проблема также была бы простой: он имел бы 50%-ный риск, а его дети -50% от 50%, т. е. 25%-ный. Однако реально он уже прожил часть периода манифестации и остался здоровым. Этот факт увеличивает его шанс быть гомозиготой по нормальному аллелю и оставаться непораженным. Как эта ситуация влияет на риск для его детей? В возрасте 35 лет примерно 30% всех гетерозигот уже обнаружили клинические признаки болезни. Это ведет к следующим расчетам:
Вероятность	Консультируемый
	гетерозигота	нормальная гомозигота
Априорная Условная Совместная Апостериорная
Риск для ребенка 0,412 χ 0,5 = 0,206
Следовательно, риск для ребенка снизится с 0,25 до 0,206.

Барбара является носителем: 0,5
Риск для сына: 0,5 X 0,5 = 0,25
Рис. П.8.2.	Рис. П.8.3.	Рис. П.8.4.

Приложение 8 235

Такие расчеты можно провести для многих других конкретных ситуаций при аутосомно-доминантных и рецессивных заболеваниях (детальное обсуждение см. в [71]). Гетерозиготы по Х-сцепленным рецессивным заболеваниям. Этот тип вычислений наиболее важен при консультировании женшин, для которых существует риск оказаться гетерозиготами по Х-хромосомному рецессивному признаку и иметь пораженных сыновей. Обратимся к родословной на рис. П.8.2. В сущности Альма определенно является гетерозиготой, поэтому ее дочь Барбара имеет априорную вероятность 50% также быть гетерозиготой. Это означает 0,5 x 0,5 = 0,25 -риск для любого ее сына проявить признак. Если нет другой информации, то приведенные выше значения формируют основу для консультирования. В родословной на рис. П.8.3 ситуация иная. В этом случае у Барбары уже имеется нормальный сын. Условная вероятность иметь нормального сына для гетерозиготной Барбары равна 0,5. Вьиисления выполняются следующим образом:
Вероятность	Барбара
	носитель	неноситель
Априорная
Условная
Совместная
Апостериорная
Риск, что сын будет поражен 0,333 χ 0,5 = 0,167
Вычисление производится точно так же, если родословная сложнее, т.е. если у Барбары есть дочь и она захотела узнать риск для своих сыновей и т.д. В этом случае апостериорную вероятность Барбары нужно использовать для получения априорной вероятности ее дочери. Ряд конкретных примеров можно найти в [71]. Ситуация оказывается существенно иной, когда случай болезни рассматривается как спорадический (рис. П. 8. 4). Больной может быть либо носителем новой мута-

ции, когда его мать -нормальная гомозигота, и риск для сыновей ее сестер не увеличивается, либо мать гетерозиготна и ее сестры также имеют априорную вероятность 0,5 быть гетерозиготами. Как упоминалось в разд. 5.1.3.4, доля новых мутантов среди носителей (редкого) Х-сцепленного рецессивного признака равна
(f — относительная плодовитость носителей признака по сравнению с общей популяцией, μ - уровень мутаций в женских клетках, ν - уровень мутаций в мужских гаметах). Когда уровни мутаций равны у двух полов и f = 0, то m = 1/3. Это означает, что мать имеет априорную вероятность 2/3 быть гетерозиготой. Это ведет к следующему расчету риска для сына Барбары:
Вероятность	Барбара
	носитель	неноситель
Априорная
Условная
Совместная
Апостериорная
Риск, что сын будет поражен 1/5 x 1/2 = 1 / 10
Такое простое вычисление справедливо только, если выполняются упомянутые выше два условия (μ = ν, f = 0) и существует генетическое равновесие между мутационным процессом и отбором. Так бывает при мышечной дистрофии Дюшенна - наиболее распространенной Х-сцепленной рецессивной болезни во многих популяциях. Для других заболеваний, таких, как гемофилия А и недостаточность гипоксантинфосфорибозил-трансферазы, частоты мутаций оказываются намного выше в мужских гаметах, чем в женских (разд. 5.1.3.4). Здесь долю т нужно вычислять на основе эмпирических данных. Приемлемой аппроксимацией будет ν = 10 x μ, поскольку уровень мутаций в мужских гаметах примерно в 10 раз выше, чем в женских. При отсутст-

Приложение 8

вии каких-либо определенных данных можно принять априорную вероятность 1 для Альмы и 1/2 для Барбары (рис. П.8.4), что немного завышает риск. Ниже мы приведем более сложный пример, другие аналогичные можно найти в [149; 71; 205]. Родословная изображена на рис. П. 8. 5. У Барбары два брата: один поражен, а другой - нет. Кроме того, у нее имеется сестра Беттина, у которой двое здоровых сыновей. Беттина является либо нормальной гомозиготой (1/2, если Альма гетерозиготна), и в этом случае следует ожидать нормальных сыновей, либо она гетерозиготна, и в этом случае условная вероятность иметь двух нормальных детей составляет 1/4. Эта оценка (1/2 + 1/4 χ χ 1/2 = 5/8) включается в вычисление условной вероятности для Альмы, причем учитывается также ее условная вероятность иметь непораженного сына, если она гетерозиготна. Вычисление проводится следующим образом (снова μ = ν, f = 0):
Вероятность	Альма
	носитель	неноситель
Априорная
Условная
Совместная
Апостериорная
Вероятность	Барбара
	носитель	неноситель
Априорная
Условная
Совместная
Апостериорная
Риск для сына Барбары 5/ 47x 1/2 = 5/94.
Все приведенные расчеты рисков (быть носителем) основывались только на информации о родословной. На практике для уточнения риска следует использовать дополнительные данные, которые можно получить из биохимических и молекулярных исследований. При мышечной дистрофии Дюшенна иногда повышается уровень креа-

Рис. П.8.5.

тинкиназы у гетерозигот, но однозначно дифференцировать гетерозигот и нормальных гомозигот на основе соответствующих значений невозможно (обсуждение тестов на гетерозиготность при этом заболевании можно найти в разд. 4.2.2.8). Подобный подход применяется при диагностике носительства по гемофилии. В этом случае используются иммунологический тест и анализ на присутствие фактора свертывания крови VIII. В идеале в каждом регионе должна существовать одна лаборатория, которая занимается проведением анализов, направленных на выявление носителей. Важно помнить, однако, что эта информация сама по себе недостаточна для генетического консультирования, поскольку окончательный риск существенно зависит от конкретной родословной. Необходимы оба этапа этой процедуры, что нередко упускается из виду теми, кто для генетического консультирования использует только лабораторную информацию. Одно и то же отклонение от нормы, выявленное при лабораторной диагностике, можно трактовать поразному в зависимости от вероятности носительства, установленной по родословной. На практике сначала определяют вероятность носительства на основе информации о родословной. Полученное значение выражают в форме шансов или отношения правдоподобий (шансы = p:(1 — р), где ρ - вероятность. Пример: если p = 1/4, то шансы будут 0,25: 0,75 = 1:3). На основе эмпирической информации о значениях креатинкиназы у носителей и в норме (таких, как в табл. П.8.2) устанавливаются шансы носительства при данном значении лабораторного теста. Шансы, полученные на ос-

Приложение 8 237

238 Приложение 8

Рис. П.8.6. Уровень креатинкиназы при мышечной дистрофии Дюшенна. Пример: информация из родословной дает риск носительства 0,5 и неносительства 0,5. Линия (А) делит общее «пространство» вероятностей на две равные по размеру части. Поскольку две трети носителей имеют повышенный уровень креатинкиназы, то вероятностное пространство делится линиями (Б) и (В) на три равные части. Носители, которые имеют аномальный уровень фермента, локализуются в области с косой штриховкой (это 2/3 носителей). Среди тех, кто имеет нормальные уровни креатинкиназы, один из четырех (белые квадраты) будет носителем.

Рис. П.8.7. Родословная, информативная в отношении ПДРФ при мышечной дистрофии Дюшенна. В1 относится к более частому аллелю, а В2 - к более редкому аллелю этого локуса. (В2) и (В1) указывают на генотип. Числа под символами относятся к уровням креатинкиназы. Больной III, 1 получил аллель В1 от матери-носительницы (II,2), которая получила его от своей матери (1,2). III ,2, которая имеет 50%-ный риск носительства, получила нормальный аллель В2 от матери и нормальный аллель B1 от отца. Следовательно, III,2 не унаследовала аллель мышечной дистрофии, если только в результате кроссинговера мутантный ген не попал в хромосому, несущую аллель В2 (вероятность 15%).

Использование информации о ПДРФ. Окончательную оценку риска можно еще улучшить, если использовать феномен полиморфизма по длине рестрикционных фрагментов (ПДРФ). Три соответствующих сайта расположены со стороны 5'- и 3'-концов гена мышечной дистрофии Дюшенна. Известно, что 45% британских женщин гетерозиготны по крайней мере по одному из них. Поскольку каждый из этих ДНК-маркеров расположен далеко от гена дистрофии (13-20 сМ), то кроссоверы между маркерным геном и геном мышечной дистрофии Дюшенна будут относительно частыми. Добавление данных по ПДРФ к информации, получаемой из родословной и при определении уровня креатинкиназы, часто снижает риск.

Пример использования всей информации приведен на рис. П.8.7. У женщины III, 2 имеется брат и умерший дядя, страдавший при жизни мышечной дистрофией Дюшенна. Она хочет знать, является ли она носителем. Показатель креатинкиназы 75 ед./л, тогда как у ее матери и бабушки со стороны матери эти значения равны 110 и 125 ед./л соответственно. Ее риск

Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 517 | Нарушение авторских прав

При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.01 сек.)