АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Приложение 4 203

cти широко распространенных заболеваний: мультифакториальная модель с порогом и модель простого доминантного типа наследования с неполной пенетрантностью. Мы будем следовать в основном анализу, проведенному Крюгером [746], поскольку этот автор четко изложил предположения и упрощения модели. О некоторых других, сходных подходах мы упомянем лишь кратко (детальное обсуждение было проведено в разд 3.6.2.2).

Пpocmoй диаллельный тип наследования с неполной пенетрантностью. Пусть пенетрантности генотипов АА и Аа будут w1 и w2 соответственно, а индивиды с генотипом aa всегда здоровы. Тогда частота признака в популяции равна

(p - частота аллеля А). Реалистическим упрощением этой модели для практических ситуаций будет предположение w 1 = 1 (полная пенетрантность гомозигот АА).

Мулътифакториальное наследование с пороговым эффектом. Обозначим через x фенотипическое значение подверженности заболеванию [654]. Это значение можно разбить на две компоненты, как показано в разд. 3.6.1. Предполагается, что средовое значение Ε не коррелирует с генотипическим значением G:

и что генотипическое значение не содержит эпистатическую компоненту. G представляет собой сумму вкладов независимо действующих генов, и его распределение в популяции стремится к нормальному при увеличении их числа. Логично предположить, что G нормально распределено в популяции и что средовое отклонение Ε имеет нормальное распределение. При этих условиях фенотипическое значение x также будет распределено нормально.

Поскольку подверженность является гипотетической переменной, ее можно определить так, чтобы х, G и Ε имели среднюю 0, а фенотипическое значение x имело дисперсию 1. Тогда порог однозначно опреде-

ляется популяционной частотой Р, как та точка, которая делит стандартизованное нормальное распределение (нормальное распределение со средней 0 и дисперсией 1) на две части с частотами 1 — P и Р. Рассмотрим двух родственников определенной степени родства, выбранных из популяции случайным образом. Пара их подверженностей (x1, х2) является случайной величиной, которая имеет двумерное нормальное распределение. Когда задан коэффициент корреляции двух подверженностей , это распределение полностью определено, и можно вычислить вероятность того, что какой-то один или оба родственника поражены. При описанных выше условиях коэффициенты фенотипической, генотипической и средовой корреляций подверженностей двух родственников связаны соотношением [488]:

шинстве случаев корреляцию между средовыми компонентами Ε 1и Е 2двух родственников нельзя определить, поэтому предположим, что она равна 0. Кроме того, будет исследоваться только специальный случай Н2 = h2 (т. е. VG = VA) в соответствии с опытом количественной генетики, согласно которому неаддитивная компонента H 2 — h 2 обычно очень мала. Тогда справедливо следующее уравнение:

ние, зависящее только от типа родства, а модель зависит только от параметров h 2 и Р. Дополнительное рассмотрение средовой компоненты E (что эквивалентно h 2 < 1) опровергает нереалистическое предположение о четком пороге. Он заменяется «пороговой областью», ширина которой задается с помощью VE. Предполагают, что внутри этой пороговой области вероятность проявления заболевания непрерывно увеличивается от 0 до 1.

Сравнение моногенной и мулыпифакториальной моделей. Ниже мы сравним эти модели для ряда значений популяционной ча-

Приложение 4

Рис. П.4.1. Поверхность двумерного нормального распределения подверженностей заболеванию двух индивидов Два порога обозначены штриховыми плоскостями Темные закрашенные области в переднем правом углу указывают вероятность Q того, что оба индивида поражены А Два неродственных индивида в панмиксной	популяции Б Два родственника первой степени родства Интенсивно окрашенная область намного больше, чем на А, что указывает на возрастание риска для родственника быть пораженным, если пробанд страдает тем же заболеванием

стоты Р, для ряда значений пенетрантностей w в диаллельной модели и для различных предположений, касающихся h², в мультифакториальной модели. Для диаллельной модели вычисление проводят непосредственно, когда предполагается, что регистрация проводилась в соответствии с единичным отбором (разд. 3.3). В случае мультифакториальной модели r = h ²/2 для родителей, сибсов и детей, r = h ² для монозиготных близнецов. Исходя из этого и используя двумерное нормальное распределение подверженностей двух родственников I ₁ и I ₂, можно получить условную вероятность Q того, что I ₂ поражен, если поражен

I ₁, Q равно отношению вероятности того, что оба родственника поражены, к вероятности P ₁, что поражен I ₁. Q соответствует темно-серой области под поверхностью плотности нормального распределения на рис П.4.1, тогда как области, имеющие светло-серый цвет, соответствуют вероятностям событий. I ₁ поражен, I ₂нормальный и I ₁ нормальный, I ₂ поражен. На рис Π 4 1, А представлен случай двух неродственных индивидов. Риск каждого из них не зависит от риска другого: Q = Р. Это находит свое отражение в центральной симметрии поверхности плотности распределения На рис. П.4 1, Б показано совмест-

Приложение 4 205

Рис. П.4.2. Частота признака среди детей (или родителей) пробандов (Q,) в диаллельной (штриховые линии) и мулътифакториальной (сплошные линии) моделях [746].	Рис. П.4.3. Частота признака среди сибсов пробандов (Q2) в диаллельной (штриховые линии) и мультифакториальной (сплошные линии) моделях [746].

ное распределение подверженностей для родственников первой степени родства. В этом случае предполагается, что h ² = 1 (и таким образом r = ¹/₂). Следствием этого является тот факт, что поражение I ₁ увеличивает риск быть пораженным для родственника I ₂: Q > Р. Объемы закрашенных участков под поверхностью плотности распределения можно вычислить с помощью численного интегрирования, на чем подробно мы останавливаться не будем (тетрахорические функции Пирсона, которые используются некоторыми авторами, обладают недостатками. Обсуждение этой проблемы см. в [746]).

На рис. П.4.2 и П.4.3 приведены результаты сравнения моделей. Используются следующие обозначения: Q₁ - частота признака у детей или родителей пробандов, Q ₂ - частота среди сибсов или дизиготных близнецов пробандов, Q ₃ - частота среди монозиготных близнецов пробандов, Q _1,1 - частота среди сибсов пробандов с двумя здоровыми родителями, Q_2,1 - частота среди сибсов пробандов, один из родителей которых поражен, Q _2,2 - частота среди сибсов пробандов, оба родителя которых поражены.

Диаграммы на рис. П.4.2 и П.4.3 очень просты. Они демонстрируют частоты в

Приложение 4

Рис. П.4.4. Частота признака среди монозиготных и дизиготных близнецов пробандов (R1 = Q3/Q2) в диаллельной (штриховые линии) и мультифакториальной (сплошные линии) моделях [746].

двух моделях для детей (или родителей) и для сибсов безотносительно к типам брака родителей. Кривые обнаруживают определенное перекрывание для высокой частоты P (частота = 0,2-0,5% и выше) между доминантным наследованием с низкой пенетрантностью и мультифакториальным наследованием с высокой наследуемостью. С другой стороны, разделение двух моделей наследования признака с низкой частотой очень хорошее. Для монозиготных близнецов (на рисунке не показано) мультифакториальная модель всюду может имитировать поведение диаллельной модели. Однако противоположное, т.е. имитирование поведения мультифакториальной модели с помощью диаллельной, возможно только при высоких значениях h ², но не при низких.

Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 481 | Нарушение авторских прав