АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Химические антивирусные средства и механизм их действия. Интерфероны

Ввиду того что вирусы не обладают собственным обменом веществ и процессы репродукции их тесно связаны с биосинтетическими функциями клеток, найти селективно действующие на них химиотерапевтические вещества до сих пор не удалось. Намечены лишь пути создания и отбора антивурусных препаратов, обладающих способностью: 1) препятствовать проникновению вируса в клетку и 2) нарушать синтез вирионных нуклеиновых кислот и белков. В частности, к препаратам, ингибирующим прикрепление, проникновение и раздевание вирусов, относятся амантадин и ремантадин, являющиеся производными адамантанамина гидрохлорида. Оба они ингибируют репродукцию вирусов кори, краснухи, везикулярного стоматита, тогавирусов, но особенно – вирус гриппа А. Так как мишенью их действия является начальная стадия репродукции вирусов, то для получения лечебного эффекта их надо применять в первый день заболевания. При эпидемиях гриппа амантадин и ремантадин назначаются с профилактической целью. Препараты малотоксичны и при пероральном употреблении суточная доза может составлять 150-300 мг.

Более широко в практике лечения вирусных инфекций используются ингибиторы вирусных нуклеиновых кислот, главным образом аномальные нуклеозиды. Среди них чаще всего применяют пиримидиновый аналог йодоксиуридин, пуриновые аналоги аденинарабинозид (Ара-а) и ациклогуанозин (ацикловир) и рибавирин (виразол) с очень сложной химической структурой.

В основе антивирусного действия этих и других нуклеозидов лежит внутриклеточное фосфорилирование до инертных нуклеотидов, в процессе которого аномальные нуклеозиды, конкурируя с естественными за ферменты, ингибируют синтез природных нуклеотидов в вирусные нуклеиновые кислоты приводит затем к полной их инактивации.

Йодоксиуридин, Ара-а и ацикловир оказывают ингибирующие действие на ДНК-вирусы и применяются в основном для лечения простого герпеса, герпетических кератитов, ветряной оспы, опоясывающего герпеса, цитомегалии. Чаще используются местно в виде 0,5-5%-х мазей или 0,1-0,5%-х растворов. Изредка, соблюдая большую осторожность в дозировках, Ара-а вводится внутривенно. Рибаварин подавляет репродукцию ДНК- и РНК-вирусов, в частности ингибирует вирусы герпеса, оспавакцины, миксо-, энтеро- и риновирусы. Назначается перорально в дозах 400-600 мг в день для взрослых.

По конечному эффекту антивирусного действия близкими аномальным нуклеозидом являются производные тиосемикарбазонов, особенно изатин-β-тиосемикарбазон, или метисазон. Препарат ингибирует синтез структурных белков и процесс сборки поксвирусов, в результате чего они утрачивают инфекционные свойства. Высокая вирусспецифическая активность метисазона была доказа в 1963 г. во время эпидемии натуральной оспы в Индии. Так, из 2610 человек (опытная группа), контактировавших с больными и получивших препарат, заболели 18 и умерли 4, а в такой же котрольной группе (2710 чел.) – заболели 113 и умерли 21. В другом случае в опытной группе из 1101 человека заболели 3, а в контрольной из 1126 – 78. Назначался метисазон в виде суспензии перорально в дозе 200 мг/кг, а затем по 500мг/кг массы тела дробными дозами в течении двух суток. Сейчас, как уже указывалось, натуральная оспа ликвидирована, но некоторая опасность возникновения обезьяньей оспы осталась.

Синтез вирусных белков нарушают гордокс, контрикал и ε-аминокапроновая кислоты. Все они являются ингибиторами протеолитической активации белков-предшественников вирусов, т.е подавляют его нарезание, ингибируя клеточные и вирусспецифические протеазы. Антивирусное действие этих ингибиторов протеолиза отмечается при всех инфекциях, вызванных РНК-вирусами, но наиболее ярко проявляется в отношении вирусов гриппа. парагриппа, пикорна-, тога-, арено-, и ротавирусов.

Существующие медицинские препараты интерферона делятся: по типу активного компонента - на α-, β- и γ-интерфероны; по способу получения и, следовательно, времени создания и начала клинического применения - на природные (или интерфероны первого поколения) и рекомбинантные (или интерфероны второго поколения) (табл. 5.2).

Спектр заболеваний, при которых показано применение интерферона, можно разделить на три большие группы – вирусные инфекции (табл. 5.3), болезни злокачественного роста и прочие заболевания.

К перечню, представленному в табл. 5.3, можно добавить вирусные осложнения, часто наблюдающиеся при трансплантации органов и на фоне приема иммунодепрессантов. Применение интерферона такими больными приводит к улучшению общего состояния, уменьшению или снижению симптомов интоксикации и т.д. Особо следует отметить, что самым эффективным средством для терапии такого грозного заболевания, как хронический гепатит С, является разрешенная к применению с 1998 г. комбинация «рекомбинантный α-интерферон + виразол» (препарат Ребетрон). Индукторы интерферона. Индукторы интерферона представляют собой разнородную по составу группу высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, объединенных способностью вызывать в организме образование эндогенного интерферона. Многие соединения этой47. Этапы репликации вирусов, уязвимые для действия лекарственных средств. Общая стратегия поиска антивирусных средств группы обладают противовирусной, антипролиферативной и иммуномодулирующей активностью, т.е. всеми характерными для интерферона эффектами. В табл. 5.4. представлены примеры имеющихся в настоящее время нескольких весьма перспективных для медицины индукторов интерферона, пригодных для профилактики и лечения вирусных инфекций.

Изучение эффективности индукторов интерферона при различных экспериментальных вирусных инфекциях и при клиническом применении позволило выявить важнейшее свойство индукторов – универсально широкий диапазон противовирусной активности, а также то, что их активность, в целом, совпадает с антивирусными эффектами экзогенных интерферонов. При этом наиболее активными индукторами интерферона зарекомендовали себя очищенная природная двухцепочечная РНК и искусственные двухцепочечные полинуклеотиды (при обязательном условии их достаточно высокой молекулярной массы). Ранее индукторы интерферона применяли главным образом местно, однако в настоящее время есть все основания предполагать, что в недалеком будущем будет широко распространено и системное применение этих препаратов. Наконец следует отметить, что применение препаратов, которые индуцируют синтез эндогенного интерферона, имеет ряд преимуществ перед экзогенным интерфероном.

• Индукторы относительно стабильны, дешевы и доступны. Они не обладают антигенностью.

• Естественный (хотя и стимулированный) синтез эндогенного интерферона не вызывает гиперинтерферонемии, которая нередко возникает при введении экзогенных (особенно рекомбинантных) интерферонов и приводит к тяжелым побочным явлениям.

• Однократное введение индуктора интерферона обеспечивает длительную циркуляцию интерферона на терапевтическом уровне. Для достижения такого уровня экзогенного интерферона требуется многократное введение высоких доз экзогенного интерферона, поскольку время полужизни интерферона в крови составляет всего 20-

40 мин.

• Наконец, широко применяемые сейчас интерфероны (рекомбинантные) являются препаратами только α-интерферона, что существенно ограничивает их противовирусные свойства, так как для эффективной противовирусной защиты необходимо наличие всех трех классов интерферонов, синтез которых и вызывается применением индукторов интерфероногенеза.

В заключение разговора об интерфероне следует подчеркнуть, что интерферон является хотя и мощным, однако не «высокоточным оружием». Образно говоря, это оружие стреляет по площадям. Как следствие - интерфероновая терапия сопровождается серьезными побочными эффектами (лихорадка, тошнота и др. недомогания). На основании этого, многие исследователи считают, что интерферон никогда не будет широко применяться для лечения тривиальных вирусных инфекций, типа простуды. Однако для терапии угрожающих жизни заболеваний (например, эндогенные гепатиты) применение его будет со временем лишь возрастать.

Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 1325 | Нарушение авторских прав