АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ВИЧ инфекция. Особенности строения, репликации и патогенеза ВИЧ.

Этиология. ВИЧ-инфекция – заболевание, возникающее вследствие

заражения вирусом иммунодефицита человека, поражающего иммунную систему, в результате чего

развиваются различные оппортунистические инфекции и опухоли. ВИЧ-

инфекция имеет ряд стадий. Последнюю из них, сопровождающуюся т.н.

СПИД-индикаторными болезнями, обозначают термином синдром

приобретенного иммунодефицита (СПИД). Главная опасность ВИЧ-

инфекции – неизбежная гибель инфицированных пациентов, наступающая

при отсутствии лечения в среднем через 10-11 лет после заражения.

ВИЧ – это РНК-содержащий вирус, который относят к сем. Retroviridae

(подсем. лентивирусов). В настоящее время выделено 2 типа ВИЧ: ВИЧ-1 –

это основной возбудитель ВИЧ-инфекции; места его распространения –

Северная и Южная Америка, Европа и Азия. ВИЧ-2 – эволюционно

родственный, но менее вирулентный вариант ВИЧ-1, распространен не так

широко; редко вызывает типичные проявления СПИДа. Место его

распространения – Западная Африка.

Кроме того, обнаружен вирус иммунодефицита обезьян (ВИО). ВИЧ-2 по иммунологическим свойствам занимает промежуточное положение между ВИЧ-1 и ВИО. Возможно, что они произошли от общего предка, а затем эволюционировали самостоятельно.

Помимо ВИЧ 1-го и 2-го типов и ВИО, к лентивирусам относятся

вирусы иммунодефицита кошек и крупного рогатого скота, а также

инфекционной анемии лошадей, прогрессирующей пневмонии овец и

некоторых др. заболеваний животных. Поражение клеток иммунной системы

и высокая антигенная вариабельность являются общими характерными

особенностями лентивирусов, с которыми связаны основные трудности

специфической профилактики и лечения лентивирусных инфекций.

ВИЧ размножается с высокой продуктивностью в Т-хелперных

лимфоцитах, несущих на поверхности дифференцировочный антиген CD4, что приводит к

быстрому разрушению клеток данной популяции.

Морфология ВИЧ. Зрелые вирионы (см. рис. 2.7) имеют шаровидную

форму диаметром 100-140 нм. ВИЧ относится к сложным вирусам, т.к. его

капсид окружен дополнительной двухслойной липидной оболочкой. Эта

оболочка имеет клеточное происхождение. Она захватывается вирусом, когда

он «протаранивает» клеточную мембрану, выходя из клетки-хозяина.

Главными вирусными белками, ассоциированными с оболочкой и

формирующими морфологически различимые «шипы», являются

гликопротеиды gp120 и gp41. Белок gp41 заякорен в липидном бислое, а

белок gp120 (этот белок функционирует в качестве вирусного антирецептора)

находится на внешней поверхности и нековалентно соединен с gp41.

Гликопротеид gp120 – высокоиммуногенный белок, содержащий

консервативный и гипервариабельный участки, а также область,

связывающую молекулу CD4 Т-лимфоцитов. Установлено, что 95% антител,

вырабатываемых в организме к ВИЧ, вырабатывается к этому

гипервариабельному участку из 35 аминокислот. Кроме того подсчитано, что

ни один из вирионов-потомков не является точной антигенной копией

родительского вириона.

Под внешней оболочкой расположена прослойка из матриксного белка

(р17). Еще глубже расположен капсид, имеющий форму усеченного

цилиндра, образованный из множества идентичных копий белка р24. Внутри

капсида находится геном вируса, представленный двумя идентичными не

фрагментированными цепями (+)РНК.

Геномная РНК связана с т.н. нуклеокапсидными белками. Такие белки

обычно положительно заряжены с тем, чтобы нейтрализовать отрицательно

заряженную нуклеиновую кислоту и, таким образом, облегчить упаковку ее в

капсид. Нуклеопротеиновый тяж обладает спиральной симметрией.

В состав вируса входят следующие ферменты: обратная транскриптаза,

интеграза и протеаза. Обратная транскриптаза состоит из трех доменов,

обладающих соответственно активностью РНК-зависимой ДНК-полимеразы,

РНКазы-Н и РНК-зависимой ДНК-полимеразы.

ВИЧ не стоек во внешней среде. Он инактивируется при нагревании

при 54оС в течение 30 мин. Кипячение убивает вирус за 1-5 мин. ВИЧ быстро

погибает под воздействием любых дезинфектантов в концентрациях, обычно применяемых в лабораторной практике.

Патогенез: На ранней вирусемической стадии инфекции вирус реплицируется

очень слабо. Только к 20 суткам после заражения в крови появляются

специфические антитела. На фоне выработки и увеличения количества

антител к вирусу клинически выраженные симптомы этой стадии (лихорадка,

боли в горле, мышцах, головная боль), за исключением увеличения

лимфоузлов, исчезают.

В течение 10-15 лет у ВИЧ-инфицированных можно не обнаружить

никаких симптомов болезни. При этом в организме неуклонно снижается

количество CD4-лимфоцитов и нарастают другие иммунные сдвиги. Они

приводят больного к стойкой нетрудоспособности и, в конечном счете, к

гибели. При уровне CD4-лимфоцитов ниже 500 в 1 мл крови могут

наблюдаться бактериальная пневмония, легочный туберкулез,

опоясывающий лишай, кандидоз полости рта и пищевода. Из

неинфекционных проявлений наиболее часто отмечается саркома Капоши,

рак шейки матки, В-клеточная лимфома, анемия.

Обычно, для того чтобы инфицировать клетку человека,

гликопротеиды gp120 на поверхности ВИЧ должны

провзаимодействовать с двумя молекулами на поверхности восприимчивых

клеток – молекулой CD4 (играющей роль рецептора) и рецептором

хемокинов (выступающим здесь в роли корецептора). Корецептор CCR5

находится на поверхности макрофагов, корецептор CXR4 – на поверхности

Т4-лимфоцитов. Напомним, что хемокины – полипептиды, вызывающие

движение клеток в том или ином направлении.

Популяция клеток, обладающих молекулами CD4, включает Т-

лимфоциты – хелперы (их еще также называют Т4-клетками, CD4+-клетками,

Т-хелперами), моноциты, макрофаги и родственные клетки. Все эти клетки

становятся доступными ВИЧ только при его проникновении через

поврежденные внешние покровы, что и ограничивает пути передачи инфекции

После прикрепления к клетке антирецепторы gp120 отодвигаются, а

гидрофобные концы белка gp41 проникают сквозь мембрану клетки и

оболочка вируса и мембрана клетки сливаются. В результате

слияния мембран вируса и клетки геном вируса оказывается в цитоплазме.

Иногда вирус проникает в клетку путем эндоцитоза. Затем оболочка вируса

сливается с мембраной эндосомы, в результате чего вирусный геном

попадает в цитоплазму. На пути к ядру капсид разрушается, высвобождая

геномную РНК с ассоциированными с ней белками. РНК с ферментами

проникает в ядро. Используя ревертазу, ВИЧ синтезирует ДНК-копию с

РНК-генома (имеет место транскрибирование РНК в ДНК). После

завершения этого процесса РНКаза-Н деградирует вирусную РНК. Далее с

помощью РНК-зависимой ДНК-полимеразы синтезируется вторая цепь ДНК,

в результате чего образуется двухцепочечный интермедиат вирусной ДНК.

Двухцепочечная вирусная ДНК встраивается в хромосому клетки с

образованием провируса. Этот процесс протекает под действием вирусной

интегразы. После интеграции провирусная ДНК ВИЧ может находиться как в

латентном состоянии, так и в активном (продуктивном) состоянии. Большая

часть (93-95%) вирусной ДНК интегрирует в хромосому Т4-лимфоцитов.

Причем эти клетки продуцируют вирус. Однако существует малый процент

ВИЧ-инфицированных клеток, где провирус годами находится в латентном

состоянии. Эти клетки (наряду с инфицированными моноцитами,

макрофагами, дентритными клетками и клетками Лангерганса) играют роль

стабильного резервуара ВИЧ, который избегает ответа организма-хозяина и

антиретровирусной химиотерапии.

Пребывание в неактивном состоянии может длиться 10 и более лет. С

момента активации вируса начинается сама болезнь. ДНК провируса

транскрибируется с образованием геномной РНК и мРНК. Последние с

помощью клеточной белоксинтезирующей машинерии транслируются в

полипротеины различной длины. Специфическая протеаза разрезает

полипротеины на структурные белки и ферменты. Белки gp120 и gp41

встраиваются в цитоплазматическую мембрану клетки-хозяина.

Вокруг вирусной РНК-потомства собирается капсид, который

выпячивается из клетки, обволакиваясь ее цитоплазматической мембраной.

Как правило инфицированные Т4-хелперный лимфоциты при репликации

вируса погибают. В то же время инфицированные моноциты, макрофаги и

некоторые клетки обычно остаются жизнеспособными. Покинувшие клетку-

хозяина вирионы-потомства способны инфицировать новые чувствительные

клетки.

На основании четкой связи прогрессирования заболевания со

снижением у больного количества клеток, несущих рецептор CD4, было

показано, что уменьшение количества этих клеток является главной

особенностью патогенеза заболевания, а динамика этого уменьшения

полностью коррелирует с клиническим прогрессированием заболевания. В

результате иммунных сдвигов у заразившихся снижается сопротивляемость к

некоторым инфекциям и опухолям, т.е. у больного развивается СПИД.

Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 847 | Нарушение авторских прав