АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Роль Kir6.2 при неонатальном сахарном диабете

Гетерозиготная активирующая мутация в KCJN11 гене, кодирующая Kir6.2 субъединицу внутреннего ректификационного калиевого канала, является наиболее частой причиной диабета, развивающегося до 6-месячного возраста [25]. Калиевые каналы β-клеток глубоко вовлечены в регулирование секреции инсулина (рис. 2). Калиевые каналы – это октомерный комплекс, состоящий из 4 внутренних ректификационных калиевых каналов (Kir6.2) и четырех субъединиц рецепторов к сульфонилмочевине (SUR1). Kir6. 2 связываясь с ATФ, способствует закрытию калиевого канала, а магниевые нуклеотиды связываются с SUR1, вызывая активацию канала. После пищевой нагрузки наблюдается повышение внутриклеточного содержания глюкозы, сопровождающееся образованием АTФ и закрытием калиевых каналов. Данный процесс приводит к деполяризации мембраны клетки и выходу накопившегося инсулина. Голодание же снижает внутриклеточное соотношение ATФ/AДФ, что приводит к открытию калиевых каналов и торможению секреции инсулина.

Рис. 2 Схема панкреатической β-клетки, иллюстрирующая роль АТФ-зависимых калиевых каналов в секреции инсулина.

GLUT2 (транспортер глюкозы) обеспечивает поступление глюкозы в β-клетку. Попав в β-клетку глюкоза метаболизируется, что приводит к изменению концентрации АТФ внутри клетки, приводя к закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов. АТФ-зависимые К⁺ каналы состоят из 4 субъединиц сульфонилмочевинных рецепторов (SUR1и 4 Kir6.2 субъединиц, имеющих октометрическую структуру. Закрытие калиевых каналов ведет к деполяризации мембраны, приводя к активации Ca²⁺ каналов и повышению содержания внутриклеточного кальция с последующим экзоцитозом инсулина. Препараты сульфонилмочевины способствуют секреции инсулина напрямую связываясь с SUR 1 субъединицей АТФ-зависимых К⁺ каналов, приводя к их закрытию.

И Kir6.2 и SUR1 жизненно необходимы для правильного регулирования секреции инсулина, поэтому инактивирующая мутация в обоих генах вызывает у детей грудного возраста аутосомно-рецессивно наследуемую персистирующую гиперинсулинемическую гипогликемию, которая характеризуется полной потерей стимулируемой глюкозой секреции инсулина. Напротив, активирующая мутация в KCNJ11, вызывая закрытие АТФ-зависимых калиевых каналов, несмотря на наличие АТФ, ведет к развитию перманентного неонатального диабета. Патогенез заболевания связан с уменьшением выхода калия из клетки и гиперполяризацией мембраны β-клетки, сопровождающихся сокращением секреции инсулина. У детей с данной мутацией обычно развивается диабет в возрасте до 6 месяцев, сопровождающийся кетоацидозом и отсутствием C-пептида.

Приблизительно 25% детей с транзиторным неонатальным диабетом также имеют активирующие мутации в KCNJ11,и иногда диабет у таких детей возникает позже 6-месячного возраста без наличия неонатального диабета в анамнезе [25].

У детей с активирующей мутацией в KCNJ11 наблюдается хорошая ответная секреция инсулина на сульфонилмочевинные препараты, которые связываются с SUR1 на АТФ-зависимых калиевых каналах и закрывают их через ATФ-независимый путь. Имеются сообщения, что до 90% детей с НСД, вызванным мутацией в KCNJ11, могут быть успешно переведены с инсулина на сульфонилмочевинные препараты с улучшением гликемического контроля независимо от длительности СД [22,23].Поэтому у всех детей с манифестацией диабета до 6-месячного возраста необходимо проводить генетическое тестирование. Дополнительным поводом для проведения исследования мутации KCNJ11 является семейный анамнез со случаями диабета, возникшего в раннем возрасте, хотя некоторые дети имеют мутации denovo. Как только ребенок будет стабилизирован на инсулинотерапии, а Kir6.2-диабет установлен, может быть предпринята попытка перевода на сульфонилмочевинные препараты.

Дата добавления: 2014-09-07 | Просмотры: 888 | Нарушение авторских прав