 |
|
АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология |
Блокування адсорбції і злиттяЗлиття вірусних суперкапсидів з клітинними мембранами відбувається при низьких значеннях рН. Ремантадин і амантадин збільшують значення рН ендосом, тим самим попереджаючи злиття. Інший механізм інгібування злиття мембран обумовлений здатністю ремантадина в низьких концентраціях взаємодіяти з білком М2 вірусу грипу типу А. Білок М2 відповідальний за утворення в ліпідній оболонці іонних каналів, що імовірно забезпечують транспорт всередину віріона і його роздягання. Вивільненню вірусних нуклеокапсидів перешкоджає дезоксарил, який взаємодіє з суперкапсидами вірусів. Основними білками, що синтезуються на ранній стадії репродукції, виступають РНК-полімерази і неструктурні білки. Великим досягненням в розробці противірусних засобів виявилися аналоги нуклеотидів (аномальні нуклеотиди). Ці аналоги діють як антиметаболіти, що обумовлено їх структурною схожістю з пуриновими і пірімидіновими групами. Основні механізми антивірусної дії препаратів пов'язані з пригніченням активності вірусних полімераз або з блокуванням транскрипції вірусних нуклеїнових кислот через вбудовування аномальних нуклеотидів замість нормальних основ. Аномальні нуклеотиди володіють селективним ефектом, переважно зв'язуючись з вірусними полімеразами.
Інгібітори зворотної транскрипції вибірково взаємодіють з РНК-залежною ДНК-полімеразою. До ряду цих препаратів відноситься зідовудін. Відомі два механізми його дії. 1. Зворотня транскриптаза вірусів, в першу чергу, зв'язується із зідовудіном, ігноруючи природні субстрати. 2. Вбудовування аналога в нуклеотидний ланцюг замість тимідину блокує її подальшу зборку, оскільки препарат не містить 3-ОН-групу, необхідну для утворення 5 '- 3 '- діефірних зв'язків у складі нуклеїнової кислоти. Ненуклеозідним інгібітором зворотної транскріптази є невірапін, що зв'язує гідрофрагменти молекули ферменту (до чого не здатні інші інгібітори). Інгібітор и ДНК-полімераз ДНК- вміщюючих вірусів представлені препаратами, що фосфорилюють як клітинні кинази, так і вірусні тимідинкінази. Відарабін - аналог пуріну з четвертинною структурою, аналогічною дезоксіаденозіну. Антивірусний ефект цього препарату пов'язаний з пригніченням ДНК-полімерази інтермедіатом відарабину - аденінарабінозід- 5 '- трифосфатом. Відарабін - ефективний засіб лікування герпетичного енцефаліту. Аналогічний ефект мають похідні (ідоксурідін (5 '- йодо-2-дезоксіурідін), трифторидін, ацикловір, фамцикловір, ганцикловір, фоскарнет), які здатні до галогенізації. Ідоксурідін застосовують місцево для лікування герпетичних кератитів. Препарат фосфорилюється як клітинною, так і вірусспецифічною тимідинкіназою, тобто його активна форма утворюється як в заражених, так і в інтактних клітинах. Незважаючи на високу противірусну активність препарату його застосування обмежено побічними ефектами (пригніченням лейкопоезу). Ацикловір - ациклічний нуклеозидний аналог гуанозіна, переважно поглинається клітинами, інфікованими вірусами. У клітинах відбувається послідовне перетворення ацикловіра на моно-, ді- і трифосфат. Перший етап індукує вірус-специфічна тімидинкіназа, що експресується у клітинах невдовзі після зараження; за реалізацію інших етапів фосфорілювания відповідальні клітинні кінази. Ациклогуанозінтрифосфат, що утворюється, інгібірує ДНК-полімеразу вірусів, гальмуючи утворення повноцінної молекули нуклеїнової кислоти, оскільки через відсутність гідроксильної групи до ациклогуанозинтрифосфату не можуть приєднуватися подальші нуклеотиди. Таким чином, препарат не впливає на синтез ДНК в незаражених клітинах, оскільки в них він не перетворюється на ативную форму. Препарат ефективний при лікуванні інфекцій, викликаних ВПГ. При інфекціях, викликаних іншими герпесвирусами (наприклад, ЦМВ або вірусом Епштейна-Бар), цей препарат застосовувати недоцільно, оскільки ци-томегаловіруси і віруси Епштейна-Бар позбавлені специфічноі вірусної тимідинкінази. Похідне ацикловіру - ганцикловір інгібірує переважно ДНК-полімеразу цитомегаловірусів, оскільки він активується під дією кіназ вірусних фосфатрансфераз з утворенням трифосфата, що пригнічує вірусну ДНК-полімеразу. Окрім пригнічення активності зворотної транскріптазн фоскарнет пригнічує активність усіх ДНК-полімераз герпесвірусів і вірусу гепатиту В. Механізм дії обумовлений зв'язуванням поліфосфатннх груп ДНК-полімерази, що перешкоджає взаємодії пірофосфатів з дезоксірібонуклеозідтрифосфатом і блокує подовження молекули ДНК.
Нуклеотидні аналоги широкого спектру інгібірують активність як РНК-, так і ДНК-полімераз вірусів. Серед великої групи з'єднань клінічне застосування знайшов рібавірін. Цей препарат - аналог гуанозіну, проявляє антивірусну активність in vitro у відношенні не менше ніж 27 РНК- і ДНК-вміщюючих вірусів. Основні механізми антивірусної активності: - конкуренція з гуанозіном за зв'язок з ферментами, які обумовлюють утворення гуанінтрансфераз; - інгібування полімераз нуклеїнових кислот вірусів; - порушення копіювання мРНК вбудовуванням метільованого гуаніну в 5 '- закінчення молекули РНК.
Інгібітори протеаз представлені негідролізуючимися синтетичними пептидами (саквінавір, рітонавір, індинавір). Механізм дії пов'язаний з конкурентним інгібуванням протеаз ВІЛ, що призводить до блокування дезінтеграції молекул вірусних поліпротеінів. В результаті у ВІЛ-інфікованих клітинах накопичуються нерозщеплені попередники gag –поліпротеіну, що проявляють цитотоксичну дію.
Дата добавления: 2014-12-11 | Просмотры: 799 | Нарушение авторских прав |