АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ)

ГЗТ – самая медленная форма КИО. Проявляется в нескольких формах: 1) контактная гиперчувствительность 2) лекарственная ГЗТ 3) образование инфекционных гранулем. Особенность ГЗТ: практически полное отсутствие видимых проявлений на этапе формирования ИО после введения сенсибилизирующей АГ/аллергена и проявление реакции лишь после повторного (разрешающего) введения АГ. Особенность клеточной основы ГЗТ: эффекторными кл являются не цитотоксические лимфоциты, а CD4+-кл, продуцирующие цитокины, т.е. Т-хелперы (эффекторы ГЗТ).

Экспериментальное воспроизведение ГЗТ. АГ вводят в полном адъюванте Фрейнда внутрикожно с целью сенсибилизации. Спустя 5-7 дней вводят также локально разрешающую дозу АГ. В первые часы после этого развивается ранняя фаза реакции: инфильтрация места введения нейтрофилами, преходящее развитие аллергического воспаления в ответ на локальный выброс тучными кл серотонина, который провоцируется сенсибилизированными CD4+-кл и их продуктами. Через 24-72 ч проявляется вторая, основная, фаза реакции, обусловленная инфильтрацией места введения АГ мононуклеарными кл: на месте введения развивается очаг воспаления в виде папулы, которая затем подвергается затвердеванию и некрозу. Общая длительность процесса варьирует от 7 дней до нескольких недель.

В основе всех кл реакций ГЗТ лежит иммунное воспаление. Основную роль в его развитии играют активированные посредством сенсибилизированных CD4+-Т-кл макрофаги. Процессы сенсибилизации при первом введении АГ осуществляются обычным путем.

Главный результат сенсибилизирующего воздействия – развитие ИО, а его основные участники – CD4+-кл в Th1-варианте. Для направления реакции в русло ГЗТ важно: 1) присутствие в МБ, в частности в микобактериях, липидных компонентов 2) путь проникновения АГ в организм (предпочтительно через кожу) 3) секреция ИЛ-12 вспомогательными кл.

Активация CD4+-кл происходит в лимфоидных органах [паракортикальная зона л.у.]. Результат взаимодействия «наивных» CD4+-кл с АПК являются активация соответствующих клонов Т-лимфоцитов и выработка ими ИЛ-2. ИЛ-2 обеспечивает осуществление нескольких делений, после чего кл с изменившимся набором мембранных молекул адгезии покидают л.у. с эфферентной лимфой и расселяются в разных отделах ИС. Итог данной фазы ИО – готовность организма к реакции на введение разрешающей дозы АГ или на его повторное поступление естественным путем. Эта готовность формируется с 7-х суток после первичного контакта с АГ. Значительно позже к 30-м суткам формируются Т-кл памяти – малые лимфоциты, способные переносить состояние гиперчувствительности. Описана возможность переноса состояния специфической ГЗТ с помощью бесклеточного диализуемого фактора переноса.

Лишь повторное введение АГ приводит к развитию реакции, регистрируемой как ГЗТ. При интервале между введениями менее 20 суток эту реакцию нельзя рассматривать как анамнестическую, поскольку ее эффекторами в этом случае служат не кл памяти, а Т-л, активированные при первом контакте с АГ. В случае ГЗТ имеет место двухфазный ИО, требующий двух введений АГ, разделенных определенным временным интервалом.

В основе воспалительной реакции, развивающейся в месте введения разрешающей дозы АГ или повторного поступления инфекционного агента, лежит цепь событий, основными участниками которых являются Th1-кл и макрофаги. Макрофаги обеспечивают локальную активацию эндотелия сосудов, обеспечивающую миграцию сюда моноцитов и предактивированных CD4+-кл – эффекторов ГЗТ. Миграция CD4+-кл в очаг начинающегося воспаления происходит благодаря экспрессии ими интегринов, распознающих соответствующие им рецепторы на кл эпителия под воздействием воспалительных цитокинов. На поверхности активированных эндотелиальных кл последовательно экспрессируются молекулы адгезии [LFA-1, VLA-4, CLA], создающие возможность а) локальной задержки циркулирующих лимфоцитов б) их проникновение через стенку мелких сосудов в ткань.

В месте повторного введения АГ, связавшийся с макрофагами, вновь презентируется предактивированным CD4+-кл, но на этот раз макрофагами. В результате реализуется уже намеченное на предыдущем этапе направление их дифференцировки в «воспалительные» Th1-кл, выделяющие набор цитокинов: ИЛ-12, ИФНg, ФНОa, лимфотоксин, ГМ-КСФ. ИФНg и ФНОa, действуя совместно на макрофаги, вызывают их сильную активацию и стимулируют способность убивать МБ. Основные проявления стимуляции: 1) усиление слияния фагосом с лизосомами 2) генерация активных форм кислорода и окиси азота 3) секреция воспалительных цитокинов. Т.к. активация макрофагов может сопровождаться выраженной деструкцией тканей, в очаге ГЗТ срабатывают механизмы локализации активности этих кл: 1) секреция цитокинов в зону контакта Т-кл и макрофагов 2) длительность секреции цитокинов воспалительными Т-кл очень мала в связи с быстрой деградацией соответствующей мРНК 3) макрофаги секретируют рецепторный ингибитор ИЛ-1, растворимые формы рецепторов ФНОa.

«Коктейль» цитокинов, выделяемых Тh1-кл, макрофагами и кл эндотелия, обуславливает тот широкий спектр общих и местных проявлений, который свойственен ГЗТ [ИЛ-2 обеспечивает размножение Т-кл, ГМ-КСФ стимулирует миелопоэз, хемокины макрофагов и эндотелия привлекают в очаг ГЗТ моноциты]. При данной форме аллергической реакции слабо выражена сосудистая реакция, практически отсутствует отек, в то же время происходит сильная инфильтрация очага воспаления кл, что проявляется в отвердевании воспаленного участка.

При развитии неэффективной реакции на внедрение инфекционных агентов, паразитов или инертных частиц, которые не поддаются разрушению и элиминации, формируется гранулема – новообразованная морфологическая структура, в центре которой сосредоточены возбудитель, инфицированные макрофаги, гигантские эпителиоидные кл (слившиеся макрофаги), детрит, а вокруг формируется клеточный вал из Т-л или кл других типов. В центральной части гранулемы обычно формируется некроз, причем распад ткани может вызвать серьезную деструкцию [туберкулез]. Гранулема предназначена для изоляции возбудителя или иного чужеродного объекта, разрушение и элиминация которых оказываются невозможными.

NB! Т.о., можно выделить три основные разновидности проявлений и механизмов адаптивного ИО: гуморальный, цитотоксический, ГЗТ. Комбинация и роль трех типов кл, участвующих в развитии этих форм ответов:

1) в качестве АПК при ГИО обычно выступают В-л, при цитотоксическом – дендритные кл, при ГЗТ при первом действии – дендритные кл или макрофаги, при повторном – макрофаги.

2) Т-хелперами при ГИО служат Th2-кл, при цитотоксическом – Th0- или Th1-кл (только как источники ИЛ-2), при ГЗТ – Th1-кл.

3) эффекторными кл при ГИО являются потомки В-л – плазмоциты, продуцирующие АТ, при цитотоксическом ИО – потомки CD8+-кл – цитотоксические Т-л, при ГЗТ – макрофаги, активированные цитокинами Th1-кл.

Дата добавления: 2015-01-12 | Просмотры: 1146 | Нарушение авторских прав