АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Деменция при болезни Альцгеймера (DAT)

Накопление в семье DAT подтверждается исследованиями семьи. Показатель болезненности сильно зависит от возраста. В одной из последних, особенно скрупулезных работ по изучению семьи (обследовались лица вплоть до 85-летнего возраста) риск повторения у родственников 1-й степени пациентов с DAT составляет 30% по сравнению с 11% у контрольных лиц (Silverman et al., 1994); другие авторы тоже приводят близкие значения (Maier & Heun, 1996). В среднем, в случаях семейного накопления первичное заболевание наступает в более раннем возрасте. Чем раньше заболевает идентифицированный пациент, тем чаще риск повторения у родственников. Упомянем одну издавна известную особенность DAT — это большие семьи с большим количеством заболевших, с распределением через родословное древо по доминантному типу. Убедительных исследований близнецов не проводилось, так что в прошлые десятилетия существовала гипотеза, что это заболевание не имеет генетического происхождения, а связано с окружающей средой (например, с токсинами в окружающей среде). Однако вполне вероятно, что генетические и негенетические причинные факторы релевантны в равной мере. Из негенетических факторов риска с наибольшей уверенностью можно говорить на основании эпидемиологических исследований о ранней черепно-мозговой травме.

Но между тем в противоположность всем другим психическим расстройствам за исключением алкоголизма в азиатских популяциях (см. ниже) во многих случаях можно привести и прямое доказательство генетической обусловленности, по крайней мере генетического влияния, путем идентификации каузальных генов или генов сусцептибельности.

(1) Благодаря исследованиям генетического сцепления удалось выделить три подгруппы среди больших семей, отягощенных DAT (сранним началом заболевания), соответственно каузальный ген был идентифицирован конкретно в хромосомах 1, 14 и 21. Известны несколько мутантных генов, которые в настоящее время исследуются на предмет их функции. Эти мутантные гены могут объяснить бОльшую часть семейных случаев болезни (моложе 55 лет), но они ничего не говорят по поводу случаев DAT, начинающихся после 65-го года жизни, которые составляют между тем подавляющее большинство.

(2) Решающее значение для определения генетических факторов риска DAT имели исследования генетических ассоциаций, мотивированные тем, что у пациентов с DAT обнаружились отклонения от нормы в обмене веществ, а именно липопротеинов. Удалось установить, что у пациентов с DAT чаще других присутствует аллель Apo-E4, другие два аллеля — Apo-E2 и -E3 — встречаются реже (Corder et al., 1994). Ни один из опытов репликации до сих пор не поставил под сомнение ассоциацию между Apo-E4 и DAT. В большинстве случаев у лиц, семейно отягощенных DAT,отчетливо наблюдалась более высокая частота Apo-E4, чем при изолированных заболеваниях DAТ. Кроме того, выявился ген-доза-эффект (Gen-Dosis-Effekt): носители двух Apo-E4-аллелей (гомозиготы) обнаруживали по сравнению со всеми другими генотипами максимальный риск заболевания. Носители только одного аллеля Apo-E4 показывают повышенный риск по сравнению с испытуемыми одного с ними возраста без аллеля Apo-E4.

Таким образом, рано начинающиеся случаи заболевания DAT всемье, возможно, представляют собой моногенные заболевания, вызванные мутацией, а семейные деменции при болезни Альцгеймера, начинающиеся в более позднем возрасте, очевидно, являются комплексными в генетическом отношении расстройствами. Вероятно, возникновению часто появляющегося, поздно начинающегося расстройства могут содействовать различные гены, при этом Apo-E4 представляет собой один из нескольких генетических факторов риска. Следовательно, Apo-E4-ген — не каузальный ген, а ген сусцептибельности. Другие сусцептибельные гены для DAT внастоящее время не известны (Greenberg, 1993).

Дата добавления: 2015-02-05 | Просмотры: 779 | Нарушение авторских прав