АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

VII. Бензодиазепины

А. Аминофиллин, теофиллин и кофеин могут ослаблять эффекты диазепама, лоразепама и, вероятно, остальных бензодиазепинов. Возможный механизм — угнетение ГАМКергической передачи вследствие конкуренции за бензодиазепиновые рецепторы; возможно участие и аденозиновых рецепторов.

Б. Миорелаксанты. По некоторым данным, диазепам усиливает блокаду нервно-мышечного проведения, вызванную галламином; при применении суксаметония эффект обратный. Эти данные, однако, в дальнейшем не подтвердились. Мидазолам не влияет на блокаду нервно-мышечного проведения, вызванную панкуронием и суксаметонием.

В. Антацидные средства. Превращение клоразепата в десметилдиазепам происходит в кислой среде, поэтому антацидные средства замедляют скорость образования десметилдиазепама в желудке. Однако при длительном применении клоразепата антацидные средства, как правило, на стационарную сывороточную концентрацию десметилдиазепама не влияют. Антацидные средства могут снизить скорость (но не степень) всасывания диазепама и хлордиазепоксида. Если на фоне приема антацидных средств бензодиазепиновый препарат назначают однократно, то наступление анксиолитического эффекта может быть замедлено.

Г. Противосудорожные средства. Вальпроевая кислота вдвое увеличивает фракцию диазепама, не связанную с белками плазмы, что теоретически должно кратковременно усилить его эффект. По некоторым данным, вальпроевая кислота замедляет метаболизм диазепама. На метаболизм клоназепама она, видимо, не влияет, хотя у некоторых больных данная комбинация вызывает сильный седативный эффект и способствует появлению абсансов. Сообщается и о выраженном седативном действии при сочетании вальпроевой кислоты с нитразепамом.

По некоторым данным, диазепам может повысить сывороточную концентрацию фенитоина; сообщалось и об обратном эффекте. Хлордиазепоксид, клоназепам и в меньшей степени нитразепам тоже повышают сывороточную концентрацию фенитоина. Фенитоин увеличивает клиренс диазепама, клоназепама, оксазепама и, вероятно, других бензодиазепинов.

Карбамазепин вызывает индукцию ферментов метаболизма клоназепама, алпразолама и, вероятно, других бензодиазепинов, метаболизируемых по окислительному пути.

Д. Противотуберкулезные средства. Изониазид снижает клиренс диазепама, триазолама и, вероятно, всех других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется путем деметилирования и гидроксилирования. Рифампицин вызывает индукцию ферментов окислительного метаболизма, а потому повышает клиренс диазепама и других бензодиазепинов, метаболизируемых по окислительному пути. После недельного курса рифампицина в дозе 600—1200 мг/сут клиренс диазепама увеличивается в 3 раза.

Е. При сочетании барбитуратов с бензодиазепинами происходит усиление седативного действия. Барбитураты могут вызывать индукцию ферментов метаболизма бензодиазепинов.

Ж. Курение. По данным одного ретроспективного исследования, у курильщиков седативный эффект диазепама снижен. Однако в контролируемых испытаниях показано, что курение не влияет на метаболизм хлордиазепоксида, лоразепама и триазолама; во многих исследованиях, хотя и не во всех, то же самое показано и для диазепама. Относительно клоразепата данные противоречивы. Прием бензодиазепинов на фоне курения, скорее всего, клинических последствий не имеет. Производители никотиновых пластырей совершенно напрасно предупреждают о взаимодействии никотина и оксазепама: взаимодействие табака и бензодиазепинов практически полностью обусловлено углеводородами, которые содержатся только в табачном дыме и активируют окислительный метаболизм бензодиазепинов.

З. Клозапин — см. гл. 16, п. II.Д.

И. Дигоксин. Диазепам может несколько увеличить T_1/2 дигоксина. Описан случай, когда такой же эффект оказал алпразолам, однако при массовом исследовании это не подтвердилось.

К. Дисульфирам замедляет метаболизм хлордиазепоксида, диазепама и, вероятно, других бензодиазепинов, метаболизируемых путем деметилирования и гидроксилирования. На метаболизм лоразепама и оксазепама, который происходит путем конъюгации (в частности, с глюкуроновой кислотой), дисульфирам не влияет.

Л. Этанол. Сочетание бензодиазепинов с этанолом вызывает выраженную психическую и двигательную заторможенность, угнетение дыхания. По некоторым данным, наименее выражен этот эффект у темазепама. Фармакокинетическое взаимодействие этанола с бензодиазепинами сложно, механизмы его не вполне ясны; здесь важен характер употребления алкоголя (при однократном употреблении — ингибирование метаболизма бензодиазепинов, при систематическом — активация), а также путь метаболизма конкретного препарата.

М. H₂-блокаторы. Циметидин замедляет метаболизм хлордиазепоксида, диазепама, дезалкилфлуразепама (активного метаболита флуразепама), нитразепама, алпразолама и триазолама. Сведения о взаимодействии с мидазоламом противоречивы. Циметидин не влияет на метаболизм оксазепама, лоразепама и темазепама, но может замедлить всасывание лоразепама в ЖКТ. Если необходимо одновременно назначить бензодиазепины и H₂-блокаторы, то предпочтительнее фамотидин или ранитидин. Циметидин слабее взаимодействует с теми бензодиазепинами, которые метаболизируются путем конъюгации с глюкуроновой кислотой (например, лоразепам).

Н. Гепарин. У здоровых, нормально питающихся людей на фоне введения гепарина возможно увеличение свободной фракции диазепама, хлордиазепоксида и оксазепама (но не лоразепама). Клинически этот эффект, как правило, не проявляется, поскольку усиление эффекта бензодиазепинов кратковременно.

О. Имеются единичные сообщения о том, что бензодиазепины могут ослабить антипаркинсоническое действие леводофы.

П. Пероральные контрацептивы снижают клиренс диазепама и хлордиазепоксида. По данным одного из исследований, клиренс триазолама и алпразолама у женщин, принимавших пероральные контрацептивы, не меняется, однако T_1/2 алпразолама возрастает на 29%. Сведения о препаратах, метаболизируемых путем конъюгации с глюкуроновой кислотой (лоразепам, оксазепам, темазепам), противоречивы.

Р. Трициклические антидепрессанты. При назначении алпразолама может возрасти сывороточная концентрация имипрамина. Взаимодействий с другими антидепрессантами не описано.

С. Бета-адреноблокаторы. Пропранолол может снизить клиренс диазепама, но не алпразолама и лоразепама. Метопролол тоже снижает клиренс диазепама, атенолол — нет. Взаимодействие с бета-адреноблокаторами более выражено у бензодиазепинов, метаболизируемых путем N-деметилирования и N-деалкилирования (диазепам, флуразепам).

VIII. Карбамазепин обладает многими особенностями, предрасполагающими к лекарственным взаимодействиям. Он вызывает индукцию цитохрома P450 и может усилить свой собственный метаболизм. Карбамазепин метаболизируется только в печени, поэтому все вещества, влияющие на активность печеночных ферментов, могут повлиять и на метаболизм карбамазепина. У него имеется активный метаболит — карбамазепин-10,11-эпоксид, поэтому при оценке взаимодействий карбамазепина надо учитывать эффекты как основного препарата, так и его метаболитов, которые могут быть более токсичны.

А. Средства для общей анестезии и миорелаксанты. У больных, принимающих карбамазепин, доза фентанила, необходимая для анестезии, как правило, выше. Описана тахиаритмия на фоне анестезии галотаном у 8-летней девочки, принимавшей карбамазепин. Эффект панкурония и векурония на фоне приема карбамазепина укорачивается.

Б. Бензодиазепины — см. гл. 16, п. VII.Г.

В. Антимикробные средства. Эритромицин и тролеандомицин ингибируют метаболизм карбамазепина. Макролиды на фоне карбамазепина назначают осторожно. Карбамазепин ускоряет метаболизм доксициклина (антибиотика тетрациклинового ряда), но, видимо, не влияет на метаболизм тетрациклина, метациклина, окситетрациклина, демеклоциклина и хлортетрациклина. Демеклоциклин ингибирует АДГ-зависимую аденилатциклазу и может уменьшить гипонатриемию, которая иногда развивается на фоне приема карбамазепина. Нет данных о взаимодействии карбамазепина с миноциклином — антибиотиком тетрациклинового ряда, который частично метаболизируется в печени. Изониазид замедляет метаболизм карбамазепина, что может сопровождаться нейротоксическими эффектами.

Г. Антикоагулянты. У лиц, принимающих карбамазепин, метаболизм варфарина повышен, а его антикоагулянтный эффект снижен. Назначать или отменять карбамазепин на фоне варфарина следует под контролем ПВ.

Д. Противосудорожные средства. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм карбамазепина и его эпоксидного производного, а также вытесняет карбамазепин из связи с белками плазмы. Сочетание вальпроевой кислоты с карбамазепином иногда оказывает нейротоксическое действие, несмотря на то что сывороточная концентрация карбамазепина остается терапевтической (нейротоксичность может быть обусловлена активным эпоксидным метаболитом карбамазепина, а также вытеснением карбамазепина из соединения с белками). Карбамазепин снижает сывороточную концентрацию вальпроевой кислоты и повышает содержание ее метаболита — 2-пропил-4-пентановой кислоты, обладающей гепатотоксическим и тератогенным действием. Несмотря на это, невропатологи при эпилепсии часто используют сочетание карбамазепина с вальпроевой кислотой. Накапливается опыт применения этого сочетания и в психиатрии, в частности при стойком МДП или при форме с частыми приступами.

Фенитоин ускоряет метаболизм карбамазепина, в меньшей степени — его эпоксидного производного. Влияние карбамазепина на сывороточную концентрацию фенитоина вариабельно. Описано развитие синоатриальной блокады у пожилой женщины, получавшей фенитоин в сочетании с карбамазепином.

На сывороточную концентрацию фенобарбитала карбамазепин не влияет, хотя фенобарбитал ускоряет метаболизм карбамазепина и, в меньшей степени, — его эпоксидного производного. Карбамазепин снижает сывороточную концентрацию примидона, но повышает сывороточную концентрацию его метаболита — фенобарбитала. Примидон снижает сывороточную концентрацию карбамазепина.

Е. Антидепрессанты. Накапливаются данные, что карбамазепин может ускорять метаболизм имипрамина, дезипрамина, нортриптилина, амфебутамона и, возможно, других антидепрессантов. Сообщалось и о синергическом кардиотоксическом действии карбамазепина и антидепрессантов. По данным опытов на животных (имеется также сообщение об одном клиническом случае), имипрамин и дезипрамин подавляют метаболизм карбамазепина, что может привести к интоксикации карбамазепином. Вилоксазин — антидепрессант с противосудорожной активностью — тоже повышает сывороточную концентрацию карбамазепина и способствует интоксикации. Таким же действием обладает флуоксетин.

Некоторые не рекомендуют сочетать карбамазепин с ингибиторами МАО. Клинический опыт, однако, свидетельствует, что комбинация карбамазепина с фенелзином или транилципромином безопасна и на сывороточную концентрацию карбамазепина не влияет.

Ж. Антагонисты кальция. Дилтиазем и верапамил ингибируют метаболизм карбамазепина и тем самым повышают риск нейротоксичности; нифедипин и нимодипин таким действием не обладают.

З. Карбамазепин ускоряет метаболизм циклоспорина, поэтому доза последнего должна быть увеличена.

И. При сочетании карбамазепина с дигоксином возможна брадикардия. В одном сообщении описано снижение сывороточной концентрации дигоксина под действием карбамазепина, а также возрастание сывороточной концентрации карбамазепина под действием дигоксина, но эти данные пока не подтверждены.

К. Даназол — синтетический андроген, используемый при фиброзно-кистозной мастопатии и эндометриозе, — снижает клиренс карбамазепина и способствует интоксикации карбамазепином.

Л. Кортикостероиды. Карбамазепин ускоряет метаболизм дексаметазона, преднизолона и метилпреднизолона. На фоне лечения карбамазепином возможны ложноположительные результаты дексаметазонового теста, обусловленные, вероятно, усилением метаболизма дексаметазона либо непосредственным влиянием карбамазепина на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.

М. H₂-блокаторы. Циметидин может вызвать временное повышение уровня карбамазепина, что, однако, не имеет клинического значения. Ранитидин и, вероятно, фамотидин с карбамазепином не взаимодействуют.

Н. Литий — см. гл. 16, п. VI.Н.

О. Наркотические анальгетики. Карбамазепин может ускорять метаболизм метадона и снижать его сывороточную концентрацию, вызывая легкую форму абстинентного синдрома. Декстропропоксифен может тормозить метаболизм карбамазепина, повышая его сывороточную концентрацию и провоцируя нейротоксичность. При хронической боли карбамазепин используют для усиления эффекта гидроморфона.

П. У женщин, принимающих пероральные контрацептивы, карбамазепин может вызвать маточные кровотечения прорыва; возможна нежелательная беременность. Видимо, это обусловлено усилением метаболизма этинилэстрадиола и левоноргестрела или повышением связывания половых гормонов с глобулинами крови. При назначении карбамазепина дозу этинилэстрадиола следует увеличить. Некоторые рекомендуют использовать препараты, содержащие не менее 50 мкг этинилэстрадиола, а при кровотечениях прорыва еще увеличить дозу.

Р. Теофиллин. Карбамазепин может ускорять метаболизм теофиллина, что приводит к снижению уровня теофиллина ниже терапевтического и к обострению бронхиальной астмы.

С. Нейролептики — см. гл. 16, п. II.Б.

Дата добавления: 2015-02-05 | Просмотры: 1065 | Нарушение авторских прав