АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Ингибиторы обратного захвата серотонина

Прочитайте:
  1. V.Ингибиторы АПФ /ангиотензипревращающего
  2. А) Избирательные ингибиторы нейронального захвата серотонина
  3. Б) Ингибиторы синтеза белка, не образующие аддукты ДНК и РНК
  4. Другие ингибиторы АДФ-рецепторов
  5. ИНГИБИТОРЫ 3-ГИДРОКСИ-З-МЕТИЛГЛУТАРИЛ-КОЭНЗИМ А-РЕДУКТАЗЫ (СТАТИНЫ)
  6. Ингибиторы If-каналов
  7. Ингибиторы IIв/IIIa рецепторов в Рекомендациях
  8. Ингибиторы IIв/IIIa рецепторов тромбоцитов
  9. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
  10. Ингибиторы АПФ

а. Общие сведения.К данной группе относятся флуоксетин, сертралин, пароксетин и сравнительно новый препарат флувоксамин. Фармакокинетика и дозы — см. табл. 22.12.

Средства этой группы относительно избирательно тормозят обратный захват серотонина пресинаптическими окончаниями. Они имеют ряд преимуществ перед трициклическими антидепрессантами, включая особенности как терапевтического, так и побочного действия.

Основные показания к назначению ингибиторов обратного захвата серотонина — это непереносимость трициклических антидепрессантов, пожилой возраст и, возможно, атипичная депрессия и сочетание депрессии с паническими приступами. В контролируемых испытаниях показано, что при лечении амбулаторных больных с депрессией ингибиторы обратного захвата серотонина столь же эффективны, как и трициклические антидепрессанты; при передозировке же ингибиторы обратного захвата серотонина значительно менее токсичны. По предварительным данным, по крайней мере один из препаратов этой группы — пароксетин — реже вызывает маниакальный приступ при МДП, чем кломипрамин (трициклический антидепрессант, используемый главным образом для лечения невроза навязчивых состояний, см. гл. 5, п. IV.Б.1), амитриптилин и имипрамин.

Ингибиторы обратного захвата серотонина, как и трициклические антидепрессанты, — это неоднородная группа препаратов, различающихся по влиянию на некоторые функции ЦНС (например, действие пароксетина на ЭЭГ во время сна противоположно эффекту флуоксетина и флувоксамина), по ингибирующему действию на микросомальные ферменты печени (см. гл. 16, п. V) и т. п.

б. Побочные эффектыу всех ингибиторов обратного захвата серотонина сходны. К ним относятся понос и другие желудочно-кишечные нарушения, тремор, потливость, нарушения половой функции. Последние у мужчин проявляются преимущественно затрудненной эякуляцией, а у женщин — аноргазмией, причем частота этого расстройства у них, видимо, выше, чем считалось раньше, и составляет 20—30%. Пароксетин чаще, чем другие ингибиторы обратного захвата серотонина, вызывает сухость во рту и запор. Возможны как возбуждение, так и сонливость. В одном исследовании сертралин вызывал бессонницу в 17,5% случаев, а сонливость — в 14,5%, хотя эти данные не были достоверно выше при сравнении с эффектами плацебо. По-видимому, сертралин и пароксетин реже, чем флуоксетин, вызывают психомоторное возбуждение.

Вызываемая ингибиторами обратного захвата серотонина акатизия может быть крайне неприятной субъективно и даже привести к появлению суицидальных мыслей. В то же время раздутые средствами массовой информации слухи о спровоцированных этими препаратами самоубийствах не обоснованы: по имеющимся данным, частота попыток самоубийств при лечении ингибиторами обратного захвата серотонина не выше, чем при приеме других антидепрессантов и плацебо. Более того, намеренная передозировка трициклических антидепрессантов чаще оказывается смертельной, чем передозировка ингибиторов обратного захвата серотонина.

в. Отдельные препараты.Особый интерес в последние годы вызывает флуоксетин. Он в меньшей степени вызывает прибавку в весе, чем трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО и пароксетин. В некоторых случаях в первые месяцы лечения отмечается даже снижение веса на 1—1,5 кг. В отличие от других ингибиторов обратного захвата серотонина, флуоксетин выпускается не в таблетках, а в капсулах по 10 мг и 20 мг и в виде раствора. Наличие жидкой формы позволяет более точно подбирать суточную дозу, что особенно важно при панических приступах с симптомами депрессии или без них. Дело в том, что иногда эти больные исключительно чувствительны к психостимулирующему действию ингибиторов обратного захвата серотонина и у них легко возникает, в частности, акатизия (см. гл. 22, п. VIII.Б.3.б). В некоторых случаях, особенно у пожилых, наилучший эффект достигается при назначении всего 5—10 мг/сут флуоксетина. Некоторые начинают лечение депрессии с сопутствующими паническими приступами с 1—2,5 мг/сут флуоксетина. В иных же случаях эффект достигается при дозе флуоксетина 40—80 мг/сут, причем никаких побочных эффектов не возникает. Поскольку ингибиторы обратного захвата серотонина иногда оказывают психостимулирующее действие и в начале лечения могут вызывать бессонницу, флуоксетин и пароксетин обычно назначают 1 раз в сутки (утром). Сертралин можно назначать как утром, так и вечером. Учитывая длительный T1/2 флуоксетина (1—3 сут, а у его основного метаболита норфлуоксетина — 7—9 сут), иногда оправдано его назначение 1 раз в 2—3 сут.



г. Сочетание с другими лекарственными средствами.При бессоннице, вызванной ингибиторами обратного захвата серотонина, иногда эффективно добавление небольших доз тразодона, доксепина или тримипрамина на ночь. Ингибиторы обратного захвата серотонина, вероятно, не следует сочетать с ингибиторами МАО в связи с опасностью серотонинового синдрома (см. гл. 22, п. VIII.Б.1.г.7). При переходе от ингибиторов обратного захвата серотонина к ингибиторам МАО рекомендуется сделать перерыв: 5 нед после отмены флуоксетина, 2 нед — после отмены сертралина или пароксетина.

При устойчивости к ингибиторам обратного захвата серотонина тактика такая же, как при устойчивости к трициклическим антидепрессантам (см. гл. 22, п. VIII.Б.1.г.7).

4. Антидепрессанты смешанных групп.К этим средствам относятся мапротилин (тетрациклический антидепрессант), тразодон и нефазодон (триазолопиридины) и амфебутамон (аминокетон).

а.Основной механизм действия мапротилинасостоит в торможении обратного захвата норадреналина. Его эффективность, по-видимому, такая же, как у трициклических антидепрессантов, но он чаще вызывает эпилептические припадки (особенно при передозировке) и сыпь. Седативное и M-холиноблокирующее действие менее выражено, чем у доксепина. В целом же мапротилин имеет мало преимуществ по сравнению с трициклическими антидепрессантами.

б. Тразодон — антидепрессант с серотонинергическим действием. Основные побочные эффекты — головокружение, желудочно-кишечные нарушения и седативное действие. В опытах in vitro выраженного M-холиноблокирующего действия не выявлено, хотя иногда больные жалуются на сухость во рту (возможно, в результате блокады альфа1-адренорецепторов). В отличие от трициклических антидепрессантов, тразодон обычно не вызывает прибавки в весе. Нарушения ритма сердца при применении тразодона не характерны, хотя отмечены случаи желудочковой тахикардии. Редкое, но опасное осложнение — приапизм, возникающий примерно у одного из 7000 мужчин, принимающих тразодон. Во избежание необратимых нарушений при приапизме необходима неотложная медицинская помощь. Отмечены и другие нарушения половой функции, включая аноргазмию или, напротив, усиление полового влечения. В то же время тразодон значительно безопаснее трициклических антидепрессантов в случае передозировки. Некоторые исследования показывают, что эффективность тразодона менее предсказуема, чем трициклических антидепрессантов. Возможно, это обусловлено тем, что при дозе тразодона выше 250 мг/сут в значительном количестве образуется его метаболит — метахлорфенилпиперазин. Этот метаболит вызывает тревожность, что уменьшает антидепрессивное действие тразодона. В то же время тразодон широко применяют как дополнительное средство при бессоннице, вызванной флуоксетином или ингибиторами МАО. Имеются данные, что у здоровых взрослых (без депрессии) он может повышать продолжительность глубокого сна, не нарушая при этом структуру сна. Иногда тразодон используют при агрессивности у возбужденных больных с деменцией.

в.Новый препарат нефазодон структурно близок к тразодону, но в меньшей степени блокирует альфа1-адренорецепторы. M-холиноблокирующее и H1-блокирующее действие отсутствует. Нефазодон блокирует пресинаптические 5-HT2-рецепторы, подавляя тем самым обратный захват серотонина, а также постсинаптические 5-HT2-рецепторы. Нефазодон быстро всасывается и в значительной степени разрушается при первом прохождении через печень (путем окисления с участием цитохрома P450 IIIA4. T1/2: 2—4 ч. У нефазодона по меньшей мере три метаболита (в том числе, образующийся в небольшом количестве метахлорфенилпиперазин), которые также оказывают антидепрессивное действие. Нефазодон эффективен во многих случаях депрессии. В отличие от других антидепрессантов он практически не подавляет быстрый сон; несмотря на структурное сходство с тразодоном, нефазодон не вызывает приапизм. Побочные эффекты (тошнота, сухость во рту, сонливость, головокружение, запор) наблюдаются реже, чем у трициклических антидепрессантов. Препарат рекомендуется назначать 2 раза в сутки (начальная доза — 200 мг/сут, спустя неделю ее увеличивают до 400 мг/сут; максимальная доза — 600 мг/сут).

г. Амфебутамон, сходный по структуре и активности с амфетаминами, подавляет обратный захват дофамина. Он практически не обладает седативным и M-холиноблокирующим действием, не вызывает прибавки в весе и оказывает минимальное побочное действие на сердечно-сосудистую систему. Амфебутамон хорошо переносится пожилыми с заболеваниями сердца; по данным одного исследования, он не усугубляет желудочковые аритмии и АВ-блокаду. Дозы у пожилых обычно ниже, так как иногда амфебутамон вызывает спутанность сознания. Нарушения половой функции не характерны; напротив, благодаря дофаминергическому действию амфебутамон может усиливать эрекцию. Сначала высказывались предположения, что амфебутамон в большей степени понижает порог судорожной готовности, чем трициклические антидепрессанты (при применении амфебутамона эпилептические припадки в течение года возникают примерно у 0,4% больных, а при применении трициклических антидепрессантов — у 0,2%; если же доза амфебутамона превышает 600 мг/сут внутрь, то припадки возникают у 0,6%). Однако в недавнем исследовании, проведенном в 102 клиниках на 3000 больных, были получены другие цифры. Больные принимали амфебутамон в дозе до 450 мг/сут внутрь. Среди тех, кого наблюдали 8 нед, расчетная вероятность припадков в течение года составила 0,24%. Среди тех же, кого наблюдали в течение всего периода исследования, эта вероятность оказалась равной 0,4%. Таким образом, в среднем расчетная вероятность припадков в течение года составила 0,36%, что сопоставимо с вероятностью припадков при использовании других антидепрессантов. Суточная доза амфебутамона не должна превышать 450 мг внутрь, а разовая — 150 мг внутрь. По некоторым данным, мапротилин (свыше 150 мг/сут внутрь), амоксапин (свыше 300 мг/сут внутрь) и кломипрамин (свыше 250 мг/сут внутрь) также повышают риск припадков.

Амфебутамон иногда сочетают с ингибиторами обратного захвата серотонина, но поскольку они замедляют печеночный метаболизм амфебутамона, его дозу снижают. Амфебутамон усиливает действие дофамина, и теоретически это может вызывать психоз у предрасположенных больных; действительно, есть сообщения о вызванном амфебутамоном психозе, однако нет достоверных данных о том, что риск психоза при применении амфебутамона выше, чем при использовании других антидепрессантов. Есть основания предполагать, что вероятность вторичного органического психосиндрома или психоза, вызванного амфебутамоном, выше у больных с МДП и с преморбидными психотическими проявлениями. Возможно, при сывороточной концентрации амфебутамона 10—19 нг/мл он достаточно эффективен и в то же время безопаснее, чем при концентрации выше 30 нг/мл.

д. Буспирон — это первый из частичных агонистов 5-HT1A-рецепторов, относящихся к группе азапиронов. Средства этой группы проявляют свойства антидепрессантов. Недавно было проведено контролируемое испытание буспирона на 140 амбулаторных больных с депрессией. В дозе 40—60 мг/сут он оказался безопасным и эффективным.

е.Производное фенэтиламина венлафаксин — это последний из одобренных FDA антидепрессантов. Препарат представляет собой рацемическую смесь. У венлафаксина имеется активный метаболит — O-десметилвенлафаксин. Оба этих вещества блокируют обратный захват норадреналина и серотонина. Венлафаксин практически не действует на M-холинорецепторы, гистаминовые рецепторы и альфа1-адренорецепторы. В дозе 75—375 мг/сут венлафаксин сопоставим по эффективности с трициклическими антидепрессантами и ингибиторами обратного захвата серотонина. Средняя доза — 250 мг/сут. Самые частые побочные эффекты — тошнота, сонливость, головокружение, сухость во рту, потливость; их суммарная частота составляет 10—35%. Возможно также повышение АД, обусловленное, вероятно, торможением обратного захвата норадреналина.

5. Профилактика обострений и рецидивов.По данным кооперированного исследования Национального института психического здоровья, прекращение антидепрессивной терапии безопасно только спустя 16—20 нед после исчезновения симптомов — как тяжелых, так и умеренных. В исследование были включены больные монополярной депрессией и МДП. Для профилактики рецидивов оказались эффективными и литий, и трициклические антидепрессанты (последние были несколько эффективнее, особенно для предупреждения тяжелых приступов). У 10—15% больных с первоначальным диагнозом монополярной депрессии в дальнейшем возникали маниакальные приступы. При подозрении на скрытый или невыявленный МДП иногда назначают литий в сочетании с трициклическими антидепрессантами. О высокой вероятности МДП свидетельствуют: раннее начало депрессии (до 25 лет), МДП в семейном анамнезе, аффективные расстройства в нескольких поколениях и наличие атипичных симптомов.

6. Лечение психотической формы депрессии.По данным большинства недавних исследований, эффективность монотерапии трициклическими антидепрессантами (а следовательно, как полагают, и теми, которые здесь отнесены к «прочим») при психотической форме депрессии мала: они помогают лишь 25—30% больным, а при депрессии без психотических проявлений — 65—70%. Аналогичные результаты получены и при монотерапии ингибиторами МАО и ингибиторами обратного захвата серотонина. Видимо, необходимо сочетать антидепрессанты с нейролептиками. Методом выбора может быть электросудорожная терапия (см. гл. 15). Важно помнить, что некоторые трициклические антидепрессанты и ингибиторы обратного захвата серотонина, с одной стороны, и некоторые фенотиазиновые нейролептики — с другой, могут подавлять метаболизм друг друга, что приводит к повышению их сывороточной концентрации. Кроме того, иногда приходится снижать дозы и антидепрессанта, и нейролептика, чтобы избежать M-холиноблокирующего эффекта или лекарственного паркинсонизма. Типичное сочетание — амитриптилин, 50 мг/сут внутрь, и перфеназин, 40 мг/сут внутрь. Хорошие результаты получены при сочетании нортриптилина (в таких дозах, чтобы сывороточная концентрация составляла около 80 нг/мл) и тиотиксена, 10—30 мг/сут внутрь. Пожилым иногда назначают тразодон, 50—150 мг/сут внутрь, и пимозид, 1—2 мг/сут внутрь. Как уже отмечалось, лишь немногочисленные исследования указывают на эффективность монотерапии амоксапином. По предварительным данным, при шизоаффективном психозе, проявляющемся депрессией с психотическими симптомами, эффективен атипичный нейролептик клозапин. Однако он относительно часто вызывает агранулоцитоз, и это ограничивает его применение. Могут быть полезны вальпроевая кислота, карбамазепин и литий, особенно при МДП.

7. Лечение дистимии.Проведено крайне мало контролируемых испытаний эффективности антидепрессантов при дистимии без других заболеваний. Как уже отмечалось, она часто сочетается с монополярной депрессией и другими расстройствами I оси DSM. Изучение различных вариантов хронической слабо выраженной депрессии свидетельствует об эффективности антидепрессантов. Иногда черты дистимии сочетаются с признаками атипичной депрессии.


Дата добавления: 2015-02-05 | Просмотры: 951 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.008 сек.)