АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Трициклические антидепрессанты

а. Общие сведения. Более 30 лет трициклические антидепрессанты были главным средством лечения депрессии. Несмотря на появление множества «новейших и улучшенных» препаратов, ни один из них не оказался эффективнее классических трициклических антидепрессантов. Однако это не означает, что трициклические антидепрессанты являются препаратами выбора во всех случаях депрессии или что у них меньше побочных действий, чем у некоторых новых препаратов — например, у ингибиторов обратного захвата серотонина (см. гл. 22, п. VIII.Б.3).

б. Основные побочные эффекты трициклических антидепрессантов — это седативный, M-холиноблокирующий и сердечно-сосудистые (см. табл. 22.6). Последние включают ортостатическую гипотонию, тахикардию и нарушения ритма сердца (в том числе пируэтную желудочковую тахикардию) из-за хинидиноподобного действия. Это действие заключается в замедлении АВ- и внутрижелудочкового проведения и проведения по ножкам пучка Гиса, удлинении потенциала действия клеток миокарда (удлинение интервала QT на ЭКГ); в этом отношении трициклические антидепрессанты сходны с антиаритмическими средствами класса Ia. Нейрохимические механизмы всех этих эффектов изучены недостаточно, однако возможны некоторые обобщения экспериментальных и клинических данных: 1) у третичных аминов (амитриптилина, имипрамина) седативный и M-холиноблокирующий эффекты и способность вызывать ортостатическую гипотонию выраженнее, чем у вторичных (дезипрамин, нортриптилин); 2) седативный эффект и увеличение веса обусловлены сродством к гистаминовым H₁-рецепторам; 3) имеется умеренная корреляция между способностью вызывать ортостатическую гипотонию и сродством к альфа₁-адренорецепторам; 4) аритмогенное действие может коррелировать с наличием и концентрацией гидроксилированных метаболитов, особенно у пожилых; 5) нарушения половой функции обусловлены множеством факторов, но, возможно, зависят главным образом от серотонинергических эффектов трициклических антидепрессантов.

Есть и другие побочные эффекты — тремор, потливость, отеки, сыпь, обострение закрытоугольной глаукомы, а также мания и психоз. Трициклические антидепрессанты снижают порог судорожной готовности, и поэтому больным с эпилептическими припадками в анамнезе или с эпилепсией в семейном анамнезе их назначают с осторожностью (хотя вероятность припадков, вызванных трициклическими антидепрессантами, составляет всего около 0,3% в год). Трициклические антидепрессанты могут взаимодействовать со многими лекарственными средствами (см. табл. 22.7). Наконец, отравление ими может быть очень тяжелым: так, однократный прием 3 г амитриптилина может оказаться смертельным; см. гл. 14, п. V.В.

в. Отдельные препараты. Классические трициклические антидепрессанты — это дезипрамин, нортриптилин и амитриптилин. Они различаются главным образом не по эффективности, а по побочным действиям (см. гл. 22, п. VIII.Б.1.г).

1) Дезипрамин обладает наименьшим M-холиноблокирующим и седативным действием. Из-за невыраженности последнего в первые недели лечения возможны возбуждение и бессонница, особенно у больных с сопутствующими паническими приступами. В связи же со слабым M-холиноблокирующим действием дезипрамин меньше, чем прочие трициклические антидепрессанты, вызывает сухость во рту, запоры, нечеткость зрения, задержку мочи. Сердечно-сосудистые эффекты обычны для трициклических антидепрессантов (тахикардия, ортостатическая гипотония, нарушения ритма сердца), но сравнительно слабые, хотя возможны резкие падения АД. Дезипрамин не показан при выраженном возбуждении и бессоннице. В таких случаях лучше назначать средства с сильным седативным действием, особенно в первые недели лечения. Однако нет убедительных данных о том, зависит ли вероятность ремиссии от соответствия антидепрессанта клинической картине: даже при выраженном возбуждении и бессоннице ремиссия при лечении дезипрамином наступает так же часто, как при лечении амитриптилином.

2) У амитриптилина M-холиноблокирующее и седативное действие наибольшее из всех трициклических антидепрессантов; в этом отношении он по сравнению с дезипрамином находится как бы на другом полюсе (есть данные о том, что у доксепина седативный эффект столь же выражен). Амитриптилин часто оказывает не только периферическое, но и центральное M-холиноблокирующее действие, проявляющееся спутанностью сознания, вплоть до делирия и нарушениями памяти. По сравнению с дезипрамином и нортриптилином он чаще вызывает сердечно-сосудистые нарушения, включая ортостатическую гипотонию, и нарушения половой функции (затрудненную эякуляцию, импотенцию и аноргазмию). Амитриптилин стараются не назначать пожилым с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря, АВ-блокадой 1 степени, умеренной деменцией, психомоторной заторможенностью и сонливостью. Показан же он может быть молодым при выраженном возбуждении и нарушении засыпания; однако даже в этих случаях из-за M-холиноблокирующего действия иногда не удается достичь необходимой дозы. Многие врачи общей практики используют малые дозы амитриптилина при депрессии, сопровождающейся бессонницей, возбуждением или тревожностью.

3) Нортриптилин по выраженности побочных эффектов занимает промежуточное положение. Его M-холиноблокирующее и седативное действие слабее, чем у амитриптилина (несмотря на то, что нортриптилин — активный метаболит амитриптилина). С другой стороны, психостимулирующий эффект слабее, чем у дезипрамина. Поэтому некоторые считают его идеальным средством для «среднего» больного с депрессией. Сердечно-сосудистые эффекты также выражены слабо, что позволяет назначать его пожилым, в том числе даже с АВ-блокадой 1 степени. Однако подбирать дозу нортриптилина сложнее, чем других трициклических антидепрессантов, поскольку только у него есть четкий терапевтический диапазон (при применении нортриптилина выше вероятность передозировки или недостаточной дозы). В большинстве исследований оказалось, что терапевтическая концентрация нортриптилина в сыворотке составляет 50—150 нг/мл.

4) Имипрамин часто используют в качестве стандартного препарата при сравнительных клинических испытаниях трициклических антидепрессантов. Он был первым из внедренных в практику трициклических антидепрессантов (в середине 50-х годов) и поэтому изучен лучше других. По выраженности седативного и M-холиноблокирующего действия он занимает промежуточное положение между амитриптилином и нортриптилином. Имипрамин нередко вызывает ортостатическую гипотонию, однако другие сердечно-сосудистые эффекты менее выражены, чем у амитриптилина.

5) Особый интерес представляет дибензоксазепиновый трициклический антидепрессант амоксапин, хотя многие не относят его к средствам первого ряда. Амоксапин превращается в 7-гидроксиамоксапин, обладающий свойствами блокатора дофаминовых рецепторов. Иногда этот метаболит может оказывать некоторый антипсихотический эффект, однако предсказать этот эффект в каждом случае трудно. Теоретически 7-гидроксиамоксапин может вызывать поздние нейролептические гиперкинезы (см. гл. 27, п. VI.Б.5.в.3) и другие экстрапирамидные расстройства, однако на практике эти осложнения встречаются крайне редко. Есть данные о более быстром начале антидепрессивного действия амоксапина по сравнению с другими трициклическими антидепрессантами, однако клиническая значимость этого пока не установлена. Некоторые немногочисленные исследования указывают на эффективность монотерапии амоксапином при психотической форме депрессии, однако объем этих исследований пока слишком мал.

Дата добавления: 2015-02-05 | Просмотры: 923 | Нарушение авторских прав