АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

АДРЕНЕРГІЧНІ СИНАПСИ

Адренорецептори беруть участь в передачі центральної і периферичної дії нейромедіатора норадреналіну та гормону і нейромедіатора адреналіну. Адренорецептори виявлені приблизно в усіх периферичних тканинах і на більшості нейрональних популяцій в центральній нервовій системі. І норадреналін, і адреналін грають важливу роль в контролі кров”яного тиску, швидкості і силі скоротливої активності міокарда, реактивності дихальних шляхів, різноманітності метаболічних процесів і функцій центральної нервової системи.

Біосинтез катехоламінів. Медіаторами адренергічної нервової системи є дофамін, адреналін і норадреналін. Ці речовини і більшість з тих, що впливають на адренергічну нервову систему, відносяться до класу органічних молекул, відомих як β-фенілетиламіни. Більш специфічно їх називають катехоламіни. Адренергічні нейрони синтезують і накопичують в своїх закінченнях нейромедіатори. Стартовим матеріалом, з якого утворюються катехоламіни, є амінокислота тирозин, яка в три етапи перетворюється в норадреналін. Тирозин під впливом тирозин-гідроксилази перетворюється в ДОФА (диоксіфенілаланін). Далі ДОФА під дією ДОФА-декарбоксилази перетворюється в дофамін. В дофамінергічних нейронах дофамін сам виступає медіатором передачі. В адренергічних нейронах дофамін під впливом дофамін-β-гідроксилази перетворюється в норадреналін. В мозковій речовині наднирників фенілетаноламін-N-метилтрансфераза перетворює норадреналін в адреналін.

Джерело і вивільнення. Перші два фермента, тирозин гідроксилаза і дофаміндекарбоксилаза, цитоплазматичного походження, тому утворення ДОФА і дофаміна відбувається в цитоплазмі нейронів, а норадреналіна – в везикулах. Дофамін-β-гідроксилаза локалізується в везікулах, тому дофамін повинен бути захвачений в везікули перед тим як перетворюватися в норадреналін. Показано, що везікули можуть захвачувати не тільки дофамін, але і деякі інші β-фенілетиламіни і катехоламіни. Це перша з багатьох систем в адренергічних нейронах, яка є не абсолютно специфічною для їх звичайних молекул-мішеней.

В закінченнях адренергічних нейронів, а саме в синаптичних везикулах норадреналін концентрується в високих концентраціях за допомогою АТФ-залежних процесів. Норадреналін складає 21% сухої маси везикул. Концентрація квтехоламінів в цитоплазмі значно нижче. Хоча більшість клітинного вмісту катехоламінів – це везикули, концентрація їх поза клітинами теж важлива. Наприклад, тирозингідроксилаза гальмується норадреналіном. Нервова активність впливає на активність тирозингідроксилази також іншим шляхом, так що рівень заощадженого норадреналіну залишається приблизно постійним, хоча кількість синтезованого і вивільненого медіатора змінюється в широких межах відповідно до потреб нейрона. Швидкий контроль цього процесу – це фосфориляція/дефосфориляція фермента тирозингідроксилази, в той час як повільний тривалий контроль забезпечується зміною кількості молекул тирозингідроксилази, присутніх в клітині.

У відповідь на збудження нервової клітини потенціал дії досягає нервових закінчень. Це приводить до того, що везикули вивільняють свій вміст норадреналіну шляхом екзоцитозу. Норадреналін дифундує в синаптичну щілину.

Катаболізм норадреналіну. Катаболізм норадреналіну відбувається під дією двох ферментів: катехол-О-метилтрансферази (КОМТ) і моноамінооксидази (МАО). Катаболізм вільного норадреналіну в адренергічних закінченнях регулюється МАО, локалізованою в основному в мітохондріях і, очевидно, в мембранах везикул. Під впливом МАО відбувається окислювальне дезамінування норадреналіну.

Метаболізм виділеного з нервових закінчень норадреналіну, а також циркулюючих катехоламінів здійснюється в основному цитоплазматичним ферментом ефекторних клітин КОМТ. Під дією КОМТ відбувається О-метилювання катехоламінів. Якщо МАО і КОМТ функціонують нормально, період напівжиття норадреналіну в кровеносному руслі становить приблизно 2 хвилини. МАО – мітохондріальний фермент, він інактивує катехоламіни, які знаходяться в вільному стані в цитоплазмі адренергічних нейронів. Катехоламіни повинні бути захвачені для цього мітохондріями. Катехоламіни в цьому випадку не захищені везікулами. КОМТ – цитоплазматичний фермент і він виявлений майже в усіх клітинах, навіть в еритроцитах.

Невеликі кількості медіатора піддаються екстранейрональному захвату ефекторними клітинами (гладенькими м”язами і ін.). При екстранейрональному захваті норадреналін швидко метаболізуєтьс за участю КОМТ і МАО.

Таким чином, баланс норадреналіну залежить від його синтезу, депонування, нейронального і екстранейронального захвату, а також від ферментативних перетворень.

Можливості фармакологічного впливу на адренергічну передачу нервових імпульсів досить різноманітні. Направленість дії речовин може бути різною:

· Вплив на синтез норадреналіну.

· Порушення депонування норадреналіну в везикулах і цитоплазмі пресинаптичних закінчень.

· Пригнічення ферментативної інактивації норадреналіну.

· Вплив на виділення норадреналіну з нервових закінчень.

· Порушення процесу зворотнього захвату норадреналіну пресинаптичними закінченнями.

· Пригнічення екстранейронального захвату норадреналіну.

· Безпосередній вплив на адренорецептори.

Так, наприклад, синтез нораджреналіну пригнічує α-метил-п-тирозин, який гальмує тирозингідроксилазу. Блокуючи транспортні системи мембран везикул, резерпін пригнічує проникнення в везикули дофаміну і захват норадреналіну везикулами. В зв”язку з цим зменшується вміст депонованого в них норадреналіну. Зниження вмісту норадреналіну в пресинаптичних закінченнях відмічається також при призначенні октадину.

Інгібіторами МАО є іпразид, ніаламід, а активність КОМТ пригнічується пірогалолом.

Може бути змінений процес вивільнення норадреналіну з пресинаптичних закінчень. Одні речовини стимулюють його виділення (наприклад, тирамін, ефедрин), інші зменшують (октадин, орнід).

Нейрональний захват норадреналіну адренергічними закінченнями пригнічується при введенні імізіна, кокаїна (при цьому збільшується концентрація медіатора в синоптичній щілині), екстранейрональний захват подавляється метанефрином, феноксибензаміном.

Найбільш часто в медичній практиці використовують речовини, які впливають на адренорецептори. Речовини, які стимулюють адренорецептори, називають адреноміметиками, а речовини, які пригнічують, називають адреноблокаторами.

Враховуючи переважну локалізацію дії, основні речовини, які впливають на передачу збудження в адренергічних синапсах, підрозділяють на слідуючи групи.

1. Речовини, які впливають безпосередньо на адренорецептори:

а) адреноміметики прямої дії – норадреналіна гідротартрат, адреналіна гідро хлорид, ізадрин і ін.

б) адреноблокатори – фентоламін, анапрілін і ін.

2. Речовини пресинаптичної дії, які впливають на вивільнення і/або депонування норадреналіну:

а) симпатоміметики або адреноміметики непрямої дії – тирамін, ефедрина гідрохлорид;

б) симпатолітики – октадин, резерпін.

Агоністи і антагоністи, взаємодіючи з адренорецепторами, викликають ряд реакцій, які використовують при лікуванні різноманітних хвороб, включаючи гіпертензію, серцеві хвороби, астму, депресію, гіпертрофію простати, глаукому. Ці речовини також корисні в деяких інших терапевтичних ситуаціях, включаючи шок, наркотичних отруєннях та в комбінації з загальними анестетиками.

В адренергічних синапсах передача збудження здійснюється за допомогою норадреналіну. В межах периферичної інервації норадреналін бере участь у передачі імпульсів з адренергічних волокон на ефекторні клітини.

Адренергічні аксони підходять до ефектора, розгалужуються на тонку сітку волокон з варікозними потовщеннями, які виконують функцію нервових закінчень. Варікозні потовщення беруть участь в утворенні синаптичних контактів з ефекторними клітинами (рис.4.1). В варікозних потовщеннях знаходяться везикули, які містять медіатор норадреналін.

У відповідь на нервові імпульси відбувається вивільнення норадреналіну в синаптичну щілину і послідуюча взаємодія його з адренорецепторами постсинаптичної мембрани. Адренорецептори, які є в організмі, мають неоднакову чутливість до хімічних сполук. Виходячи з цього ще в 1948 році Алквіст вперше постулював наявність двох великих груп α-адренорецепторів: α і β. Послідуюче відкриття специфічних антагоністів підтвердило цю гіпотезу. Подальше відкриття більш специфічних сполук дозволило підрозділити кожний клас рецепторів. Відповідно α і β були підрозділені на підгрупи: α1, α2, β1, β2. Подальше ділення підгруп стало можливим завдяки застосуванню методів молекулярної біології.

Гемато-енцефалічний бар”єр. Вище ми обговорювали адренергічні нейрони без специфічності їх локалізації. Ми знаємо, що адренергічні нейрони є як в центральній, так і в периферичній нервовій системі. В обговоренні як речовини можуть впливати на адренергічні нейрони, слід мати на увазі те, що речовини, які вводять периферично, можуть мати дію як на периферичні, так і/або на центральні адренергічні нейрони.

Резерпін і α-метилтирозін - приклади адренергічних речовин, які можуть проходити через гемато-енцефалічний бар”єр, і таким чином діяти і в центральній, і в периферичній нервовій системі. Напроти, норадреналін і гуанітидин не проходять через гемато-енцефалічний бар”єр, тому вони не впливають на центральну неровову систему при їх введенні периферично.

Виходячи з тропності адреноміметиків і адреноблокаторів по відношенню до α- і β-адренорецепторів, вони можуть бути систематизовані наступним чином.

Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 1115 | Нарушение авторских прав