АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Взаимосвязь строение-действие в ряду некоторых антибиотиков

1. Пенициллины (пенамы): биологической активностью обладают только пенициллины, у которых С(5) атом в пенаме имеет R-конфигурацию.

Рассмотрим влияние различных типов модификации пенама на биологическую активность получаемых производных. Окисление серы в положении S(1) пенама с образованием 1S-оксидов и 1S-сульфонов ослабляет антибактериальные свойства соединений. Однако введение второго атома кислорода приводит к получению соединений - необратимых ингибиторов b-лактамаз.

Модификация заместителей в С(2) положении пенама с образованием 2a- и 2b-ацетоксиметильных производных приводит к существенному падению антибактериальной активности. Удаление метильных групп в С(2) положении не оказывает влияния на активность соединений в отношении грамотрицательных, но снижает активность в отношении грамположительных микроорганизмов.

Модификация карбоксильной группы в С(3) положении пенама, приводящая к ее удалению или образованию амидов, нитрилов, изоцианатов, альдегидов, спиртов и других производных, сопровождается резким снижением антибактериальной активности соединений. Все эти С(3) производные практического значения не имеют. Исключение составляют сложные эфиры, которые сами по себе также обладают очень низкой антибактериальной активностью, однако, благодаря наличию сложноэфирной связи, легко могут всасываться в кровь из желудочно-кишечного тракта и гидролизоваться in vivo под действием эстераз с образованием кислот, обладающих высокой активностью. В связи с этим они находят применение в качестве так называемых проантибиотиков, которые легко всасываются при оральном введении.

Модификация в положении С(5) пенама приводит к полной потере антибактериальных свойств соединения, во-первых, из-за увеличения прочности ациламидной связи в b-лактамном кольце и, во-вторых, из-за стерических затруднений при взаимодействии антибиотика с ПСБ.

Введение заместителей в С(6) положение пенама имеет ключевое значение с точки зрения создания новых лекарственных препаратов. Проводившаяся в начале 60-х годов интенсивная модификация N-ацильного фрагмента в 6 положении пенама привела к получению более 20 тыс. полусинтетических пенициллинов, из которых 37 получили широкое распространение как медицинские препараты. Полученные таким образом аминопенницилины превосходят природный антибиотик по активности и кислотостойкости, а пенициллины-кислоты (оксациллин, карбенициллин, метициллин и другие) - по устойчивости к b-лактамазам, так как являются конкурентными ингибиторами этих ферментов. Замена амидной группы в 6 положении на амидиновую привела к созданию амидинопенициллинов, среди которых обнаружены соединения с выраженной активностью по отношению к грамотрицательным микроорганизмам.

2. Цефалоспорины. В отличие от природных пенициллинов, природный цефалоспорин не обладает биологической активностью. Однако структурная модификация цефалоспорина, в первую очередь его D³-цефемного ядра, радикально улучшает фармакологические свойства соединения. Практически все аналоги цефалоспорина, проявляющие биологическую активность, имеют 6R и 7R конфигурацию соответствующих углеродных атомов.

Рассмотрим влияние различных типов модификации D³-цефема на биологическую активность получаемых производных. Модификация D³-цефема в S(1) положении с образованием a- и b-сульфоксидов цефалоспорина приводит к снижению биологической активности, причем a-изомер активнее b-изомера.

Модификация D³-цефема в С(2) положении с образованием алкоксигрупп сопровождается снижением антибактериальных свойств по мере увеличения алкильного заместителя. Структурная модификация заместителя в С(3) положении D³-цефема является одним из основных способов воздействия на антибактериальные свойства антибиотика. Заместитель в С(3) положении оказывает также существенное влияние на фармакокинетические свойства соединения. Эти заместители характеризуются большим структурным многообразием, прежде всего благодаря использованию различных азот- и серусодержащих гетероциклических систем. Создание цефалоспоринов IV поколения связано с введением в С(3) положение иминоцефалоспоринов гетероциклических заместителей с четвертичным аммонийным азотом, что привело к увеличению активности соединений, особенно в отношении грамотрицательных бактерий (например, первые цефалоспорины IV поколения цефепим и цефпиром). Повышение антипсевдомонадной активности за счет улучшения клеточной проницаемости было достигнуто путем введения заместителя (4-карбомоил-1-хинуклидин) в С(3) положение иминоцефалоспоринов (цефклидин).

Введение сложноэфирной защиты карбоксильной группы в С(4) положении D³-цефема, отщепляемой неспецифическими эстеразами сыворотки крови, позволяет получать процефалоспорины. Это, также как и в случае пропенициллинов, существенно улучшает фармакокинетические характеристики препаратов.

Введение заместителей в С(6) положение D³-цефема приводит к полной потере антибактериальных свойств цефалоспоринов.

Положение С(7) D³-цефема является ключевым с точки зрения создания новых лекарственных препаратов. Также как и в случае пенициллинов, структурная модификация N-ацильного фрагмента в 7b положении цефема является наиболее радикальным способом воздействия на антибактериальные свойства антибиотика. Например, введение в С(7) положение D³-цефема заместителя на основе 2-(N-защищенной-2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(метокси­имино)уксусной кислоты привело к созданию цефаспоринов III поколения (иминоцефалоспоринов) с расширенным спектром антибактериальной активности и проявляющих более высокую по сравнению с цефаспоринов II поколения активность в отношении грамотрицательных бактерий (например, цефотаксин, цефтазидим). Введение метокси- и N-формиламиногруппы в 7a-положение цефема придает соединениям устойчивость к бета-лактамазам.

Ядерные аналоги цефалоспоринов. Замена атома серы в положении S(1) цефема на кислород, а также перемещение заместителя в D³-цефеме из положения С(3) в положение С(2) приводят к значительному увеличению антибактериальной активности цефалоспоринов.

3. Пенемы и карбапенемы. Пенемы и карбапенемы представляют собой два близких в структурном отношении типа беталактамных антибиотиков, гетероциклический скелет которых образуют соответственно пенем и карбапенем. Как и в случае пенициллина, антибактериальной активностью обладают производные, имеющие R-конфигурацию С(5) атома.

Рассмотрим влияние некоторых видов модификации пенемов и карбапенемов на биологическую активность производных. Включение кислорода в положение S(1) пенема приводит к получению 1-окса-2-пенемов – нестойких в химическом отношении веществ, являющихся эффективными ингибиторами b-лактамаз. Введение метильной группы в С(1)b-положение карбапенема приводит к стабилизации антибиотика по отношению к действию дегидропептидаз почек. Варьирование структуры заместителя в С(2) положении пенема оказывает незначительное воздействие на биологические свойства антибиотика. Наибольшую активность проявляют пенемы, содержащие в С(2) положении тиоэтильную или карбамоилоксиметильную группы.

Модификация карбапенема в С(2) положении может приводить к повышению кислотостойкости производных, а также увеличению их устойчивости к действию бета-лактамаз. Введение амидиновой группы в 2-тиоэтиль­ный фрагмент карбапенема повышает активность антибиотика в отношении грамотрицательных бактерий.

С(6) положение в пенеме и карбапенеме. Характерной особенностью обоих этих β-лактамов, отличающей их от пенициллинов, является наличие у них широкого спектра антибактериального действия даже в отсутствии заместителя в С(6) положении. Более того, 6b-ациламидные производные пенема и карбапенема химически не стабильны и биологически неактивны. Наилучшими антибактериальными свойствами обладают производные пенема и карбапенема, содержащие 1R-гидроксиэтильную группу в 6b-положении антибиотика. Она защищает беталактамное кольцо и обеспечивает стабильность антибиотиков в отношении действия b-лактамаз.

4. Монобактамы. Монобактам - наиболее перспективный представитель моноциклических беталактамных антибиотиков природного происхождения. Его гетероциклический скелет – монобактам, или азетидинон-2. Открытие монобактама опровергло бытовавшее мнение о невозможности проявления антибактериальных свойств изолированным b-лактамным циклом без «поддержки» конденсированной с ним гетероциклической или карбациклической системы.

Рассмотрим роль заместителей в различных положениях монобактама в биологической активности производных. Положение N(1). Основная роль кислотного заместителя (чаще всего - SO₃H) у амидного азота монобактама сводится к ослаблению ациламидной связи в β-лактамном кольце, чрезвычайно стабильной в неактивном N-незамещенном азетидиноне-2. Замена сульфонильной группы на другие электроноакцепторные заместители не приводит к существенному изменению антибактериальной активности производных. Положение С(3). Модификация N-ацильного фрагмента в 3b-положении монобактама (3S-конфигурация), как и в случае пенициллинов и цефалоспоринов, является наиболее эффективным способом воздействия на антибактериальные свойства производных. Наиболее активными оказались монобактамы, N-ацильный фрагмент которых, заимствован у цефалоспоринов третьего и четвертого поколений. Стереоизомерные производные, имеющие 3R-конфигурацию, неактивны. Введение метокси- и N-формиламиногрупп в 3a-положение приводит к повышению устойчивости антибиотиков к b-лактамазам, также, как и в случае пенициллинов и цефалоспоринов.

Введение метильной или карбамоилоксиметильной групп в С(4) положение монобактама способствует увеличению устойчивости производных к b-лактамазам. Однако увеличение размера заместителя параллельно с повышением устойчивости к бета-лактамазам снижает антибактериальную активность антибиотиков.

5. Ингибиторы бета-лактамаз (оксапенемы или клавамы)). Наиболее эффективным неконкурентным ингибитором b-лактамаз различной этиологии является клавулановая кислота, получаемая биосинтетически. Будучи малоактивным антибиотиком, она находит широкое применение в клинической практике для борьбы с b-лактамазной резистентностью микроорганизмов.

Рассмотрим влияние некоторых структурных изменений в клавулановой кислоте на ингибирующую активность получаемых производных. Положения О(1) и С(2). 1-Тиоаналог клавулановой кислоты и ее производные с гидрированной экзоциклической двойной связью обладают менее выраженными ингибирующими свойствами, чем природное соединение. Положение С(3). Превращение карбоксильной группы в метиловый или бензиловый эфиры не изменяет биологических свойств соединения. Аналогичный эффект наблюдается при декарбоксилировании клавулановой кислоты. Положение С(9). Наиболее эффективным способом улучшения ингибирующего действия клавулановой кислоты является модификация заместителей в С(9) положении клавама (рис. 1). Замена гидроксильной группы на амино-, дибензиламино-, фенил-, N-формиламино- приводит к значительному усилению ингибирующих свойств производных.

4. ПЛАН И ОРГАНИЗАЦИОННАЯ СТРУКТУРА ЗАНЯТИЯ:

4.1. Организационные вопросы – 3 минуты.

4.2. Постановка цели занятия и мотивация изучения темы занятия (вступительное слово преподавателя) – 7 минут.

4.3. Инструктаж по безопасным условиям проведения лабораторной работы – 5 минут.

4.4. Контроль и коррекция исходного уровня знаний-умений – 35 минут.

4.5. Организация самостоятельной работы студентов (целевые указания преподавателя, техника безопасности) – 5 минут.

4.6. Лабораторная работа и оформление протоколов – 110 минут.

4.7. Итоговый контроль: проверка результатов лабораторной работы и протоколов – 10 минут.

4.8. Заключительное слово преподавателя, указания к следующему занятию – 5 минут.

5. ЗАДАНИЕ ДЛЯ САМОПОДГОТОВКИ СТУДЕНТОВ:

5.1. Повторить теоретический материал из курсов органической и аналитической химии по данной теме.

5.2. Изучить программный материал по теме занятия согласно вопросам, приведенным ниже:

Учебные вопросы для самоподготовки студентов

1. Антибиотики как лекарственные вещества. Общая характеристика. Развитие химии антибиотиков. Методы получения антибиотиков и пути создания новых антибиотиков (биологический скрининг, модификация «структуры-лидера» (химическая трансформация), направленный синтез). Методы анализа: биологические, химические и физико-химические методы. Понятие о единице антибиотической активности.

2. Классификация антибиотиков по способу получения, спектру, характеру и механизму антимикробного действия, химическая.

3. Обосновать необходимость определения в антибиотиках аномальной токсичности, стерильности, пирогенности, бактериальных эндотоксинов и депрессорных веществ.

4. Антибиотики алициклического строения. Тетрациклин, окситетрациклин, их полусинтетические производные: метациклин (рондомицин), доксициклин (вибрамицин). Требования к качеству. Методы анализа, применение, связь между строением и биологическим действием.

5. Обоснуйте условия хранения изучаемых лекарственных средств исходя из их строения и химических свойств.

6. Основные лекарственные формы, созданные на основе изучаемых лекарственных веществ. Форма выпуска, дозировка.

5.3. Проработать тестовые задания:

#

1) Антибиотики – это…:

Ø химические соединения биологического происхождения, оказывающие повреждающее или губительное действие на микроорганизмы и макроорганизмы;

Ø вещества-ингибиторы синтеза РНК или ДНК, относящиеся к химиотерапевтическим антибактериальным средствам;

Ø вещества продуцируемые микроорганизмами, высшими растениями, животными тканями в процессе их жизнедеятельности и продукты модификации этих веществ, избирательно подавляющие рост патогенных микроорганизмов, низших грибов, некоторых вирусов и клетки злокачественных образований, при этом, не оказывая токсического действия на макроорганизм;

Ø биологически активные вещества, выделяемые из официнального лекарственного растительного сырья;

Ø соединения стероидной структуры, обладающие выраженным кардиотоническим действием;

#

2) Выберите правильное определение понятия «единица действия» (ЕД) антибиотиков:

Ø за ЕД антибиотика принимают минимальное количество антибиотика, подавляющего развитие тест-микроорганизма в определенном объеме питательной среды

Ø за ЕД антибиотика принимают минимальное количество стандартного тест-микроорганизма, рост которого задерживается при воздействии на него 1 мг или 1 мл соответствующего антибиотика;

^Ø за ЕД принимают минимальное количество антибиотика, подавляющего развитие тест-микроорганизмов на площади 1 см²

Ø за ЕД принимают минимальное количество антибиотика, дающее положительную реакцию идентификации

#

3) Приоритет открытия антибиотиков принадлежит:

Ø Флемингу

Ø Ермольевой

Ø Эрлиху

Ø Романовскому

Ø Менделееву

#

4) В случае необходимости проведения идентификации субстанций антибиотиков с помощью спектроскопии в УФ- или ИК-области спектра, контрольно-аналитическая лаборатория обязательно должна иметь:

Ø Образцы субстанций лекарственных препаратов аналогичного фармакологического действия

Ø Все лекарственные препараты, содержащие данную субстанцию

Ø Образцы субстанций лекарственных препаратов подобной химической структуры

Ø Фармакопейный стандартный образец субстанции лекарственного препарата

Ø Разрешение фирмы-производителя исследуемой субстанции на проведение эксперимента

#

5) Укажите методы определения биологической активности антибиотиков и их лекарственных препаратов, согласно ГФУ:

Ø иммуноферментный

Ø диффузия в агар

Ø турбидиметрический

Ø физико-химический

Ø радиометрический

#

6) Реакция антибиотиков тетрациклинового ряда с раствором хлорида окисного железа обусловлена наличием в их структуре:

Ø фенольного гидроксила

Ø карбамидной группы

Ø остатка диметиламина

Ø метильной группы

Ø карбонильной группы

#

7) Механизм антимикробного действия антибиотиков тетрациклинового ряда основан на:

Ø нарушении синтеза белков на уровне рибосом

Ø нарушении синтеза клеточной стенки

Ø нарушении проницаемости цитоплазматической мембраны

Ø нарушении синтеза РНК

Ø денатурации белка микроорганизма

#

8) Какой реактив использует провизор-аналитик для определения воды в антибиотиках тетрациклинового ряда?

Ø раствор двуокиси серы, йода и пиридина в метаноле (реактив Фишера)

Ø меди сульфат безводный

Ø смесь кислоты уксусной ледяной с ангидридом уксусным (1:2)

Ø кальция хлорид прокаленный

Ø спиртовый раствор кислоты пикриновой

#

9) Укажите какие методы могут быть использованы для количественного определения антибиотиков тетрациклинового ряда?

Ø метод диффузии в агар

Ø йодометрия

Ø турбидиметрический

Ø кислотно-основное титрование

Ø нитритометрия

#

10) Укажите какой из антибиотиков относится к производным алициклического ряда?

Ø вибрамицин

Ø цефазолина натриевая соль

Ø бензилпенициллина К и Na соли

Ø карфециллина натриева соль

Ø брунеомицин

#

11) Укажите, какая функциональная группа в молекуле тетрациклиновых антибиотиков обуславливает образование азокрасителей при азосочетании с солями диазония?

Ø фенольный гидроксил

Ø диметиламинная

Ø спиртовый гидроксил

Ø карбоксамидная группа

Ø метильная группа

#

12) Тетрациклин по химическому строению является антибиотиком:

Ø ароматического ряда

Ø алициклического ряда

Ø алифатического ряда

Ø гетероциклического ряда

Ø гликозидного строения

#

13) Укажите реактив, не используемый в экспресс-анализе лекарственных средств тетрациклинового ряда:

Ø натрия нитропруссид

Ø п -диметиламинобензальдегид

Ø реактив Несслера

Ø диазореактив

Ø ацетат калия

#

14) Активность антибиотиков тетрациклинового ряда определяют с помощью биологического метода. При этом используют:

Ø метод диффузии в агар

Ø эксперименты на крысах

Ø эксперименты на кроликах

Ø метод «висячей капли»

Ø эксперименты на лягушках

#

15) Какой из нижеперечисленных препаратов относится к антибиотикам группы тетрациклинов?

Ø доксициклина хиклат

Ø левомицетина сукцинат растворимый

Ø цефалоридин

Ø цефапирин

Ø стрептомицин

#

16) Химик проводит анализ доксициклина хиклата с помощью реакции с кислотой сульфатной концентрированной. Какой цвет приобретает раствор после проведения этой реакции?

Ø синий

Ø зеленый

Ø красный

Ø желтый

Ø черный

#

17) В основе структуры тетрациклинов лежит частично гидрированное ядро:

Ø нафтацена

Ø антрацена

Ø фенантрена

Ø нафталина

Ø акридина

#

18) Метациклина гидрохлорид взаимодействует с железа(III) хлоридом в спиртовой среде. Какой аналитический эффект будет наблюдаться?

Ø белый осадок

Ø коричневая окраска

Ø зеленый осадок

Ø желтый осадок

Ø синяя окраска

#

19) В химико-аналитической лаборатории провизор-аналитик проводит анализ тетрациклина гидрохлорида. С помощью какого метода, согласно ГФУ количественно определяется данное вещество?

Ø жидкостная хроматография

Ø алкалиметрия

Ø газовая хроматография

Ø ацидиметрия

Ø броматометрия

#

20) На фармацевтическом предприятии фармацевт проводит анализ метациклина гидрохлорида. Какое соединение образуется в результате реакции этого вещества с кислотой сульфатной концентрированной?

Ø изотетрациклин

Ø основание метациклина

Ø ангидропроизводное метациклина

Ø азокраситель

Ø мальтол

#

21) Укажите фрагмент, который отсутствует в структуре доксициклина

Ø первичная ароматическая аминогруппа

Ø 4-х циклическая система октагидронафтацена

Ø фенольный гидроксил

Ø амидная группа

Ø енольные гидроксилы

#

22) При количественном определении тетрациклина фотоэлектроколориметрическим методом, используют реакцию:

Ø азосочетания

Ø с раствором калия бромида

Ø образование гидроксамата железа (III)

Ø с реактивом Фелинга

#

23) При количественном определении тетрациклина фотоэлектроколориметрическим методом, используют реакцию:

Ø с хлоридом железа (III)

Ø с раствором эдетата натрия

Ø образование гидроксамата железа (III)

Ø с реактивом Фелинга

#

24) Выберите метод, которым невозможно количественно определить тетрациклина гидрохлорид:

Ø ацидиметрия

Ø неводное титрование

Ø биологический метод (диффузия в агар)

Ø фотоэлектроколориметрия

Ø флуориметрия

#

25) Для идентификации тетрациклина используют реакцию образования окрашенных ангидропроизводных под действием концентрированной серной кислоты, в основе которой лежит способность препарата к:

Ø дегидратации

Ø восстановлению

Ø комплексообразованию

Ø конденсации

Ø этерификации

#

26) Наличие в молекуле окситетрациклина дигидрата фенольного и енольных гидроксилов подтверждают реакцией:

Ø с раствором хлорида железа (III)

Ø с реактивом Драгендорфа

Ø с нитропруссидом натрия

Ø с реактивом Несслера

Ø с нитритом натрия

#

27) Укажите структуру тетрациклина:

#

28) Укажите структуру метациклина гидрохлорида:

#

29) К полусинтетическим тетрациклинам относится:

Ø окситетрациклин

Ø метациклин

Ø тетрациклин

Ø грамицидин

Ø оксациллин

#

30) Укажите набор реактив, позволяющий отличить антибиотики тетрациклинового ряда друг от друга:

Ø концентрированная сульфатная кислота и реактив Эрлиха (п -диметиламинобензальдегид в разбавленной хлористоводородной кислоте)

Ø нитропруссид натрия, гидроксид натрия

Ø реактив Несслера

Ø нитрит натрия, хлористоводородная кислота

Ø перманганат калия в присутствии конц. сульфатной кислоты

#

31) Укажите структуру окситетрациклина:

#

32) Укажите структуру доксициклина хиклата:

#

33) Укажите причину, по которой ограничено применение реактива Эрлиха (п -диметиламинобензальдегид в разбавленной хлористоводородной кислоте) для отличия антибиотиков тетрациклинового ряда друг от друга:

Ø медленное течение реакции (6-8 часов)

Ø неустойчивое во времени окрашивание продукта реакции

Ø бурное течение реакции (возможен взрыв)

Ø все тетрациклины дают одинаковый аналитический эффект реакции

Ø реактив Эрлиха быстро разлагается

#

34) Укажите физико-химический метод, с помощью которого, согласно требованиям ГФУ, идентифицируют доксициклина хиклат:

Ø тонкослойная хроматография

Ø ВЭЖХ

Ø рефрактометрия

Ø УФ-спектрофотометрия

Ø флуориметрия

#

35) Укажите промышленный способ получения природных тетрациклинов:

Ø микробиологический метод (глубинная ферментация актиномицетов Streptomyces aureofaciens (rimosus)

Ø химический синтез

Ø выделение из растительного сырья

Ø экстракция из животных тканей

#

36) Укажите метод, которым, согласно требованиям ГФУ, проводят количественное определение фармакопейных препаратов тетрациклинов:

Ø жидкостная хроматография

Ø кислотно-основное титрование в неводных средах

Ø УФ-спектрофотометрия

Ø фотоэлектроколориметрия (по реакции с расвором железа(ІІІ) хлорида)

Ø тонкослойная хроматография

#

37) Укажите реактив, с помощью которого, согласно требованиям ГФУ, проводят идентификацию фармакопейных препаратов тетрациклинов:

Ø кислота сульфатная

Ø раствор натрия гидроксида

Ø раствор железа(ІІІ) хлорида

Ø раствор натрия нитропруссида

Ø соли диазония

#

38) Укажите функциональную группу в структуре природных тетрациклинов, отвечающую за проявление основных свойств:

Ø диметиламиногруппа

Ø фенольный гидроксил

Ø енольные гидроксилы

Ø метильная группа

Ø кето-группа

#

39) Укажите функциональные группы в структуре природных тетрациклинов, отвечающие за проявление кислотных свойств:

Ø диметиламиногруппа

Ø фенольный гидроксил и енольные гидроксилы

Ø метильная группа

Ø кето-группа

Ø карбоксильная группа

#

40) Укажите метод, которым, согласно требованиям ГФУ, проводят определение сопутствующих примесей в фармакопейных препаратах тетрациклинов:

Ø жидкостная хроматография

Ø поляриметрия

Ø УФ-спектрофотометрия

Ø потенциометрия

Ø тонкослойная хроматография

5.4. Ситуационные задания:

1) При оценке качества субстанции доксициклина гидрохлорида в образцах нескольких серий внешний вид не отвечал требованиям МКК по разделу «Описание» - порошок был влажным и жёлто-коричневого цвета. Какие процессы могли вызвать эти изменения? Назовите получающиеся продукты, укажите их безопасность.

2) Для количественного анализа субстанции окситетрациклина гидрохлорида может быть рекомендован метод кислотно-основного титрования в неводных растворителях. На основе химической структуры и кислотно-основных свойств предлагаемого препарата дайте обоснование применению данного метода в оценке качества:

а) В соответствии с структурой охарактеризуйте кислотно-основные свойства;

б) Дайте обоснование выбору протогенного растворителя для количественного определения препарата в неводных растворителях. Напишите уравнения реакций, укажите условия титрования;

в) Укажите дополнительный реактив, который добавляется при титровании препарата. Напишите схему реакции.

5.5. Задачи:

1) Установите подлинность одного из производных тетрациклина по удельному вращению, если угол вращения раствора, содержащего 0,25 г анализируемого образца в 25 мл 0,01 М раствора хлороводородной кислоты, при длине кюветы 10 см равен -2,68⁰. Потеря в массе при высушивании 2,0%. Удельное вращение в пересчете на сухое вещество тетрациклина гидрохлорида от - 239⁰ до - 258⁰; для тетрациклина от - 265⁰ до - 275⁰.

2) Рассчитайте предварительный объем титранта – 0,1 моль/л раствора хлорной кислоты (Кп=0,9803) необходимый для титрования навески тетрациклина гидрохлорида массой 0,5504 г. 1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 0,04809 г тетрациклина г/х, которого в препарате должно не менее 99,0%.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аксенова Э.Н. и др. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / Под ред. А.П. Арзамасцева. – Медицина, 1987.

2. Антибиотики-полипептиды: (Структура, функция и биосинтез) / Под ред. Н. С. Егорова. — Изд-во Моск. ун-та, 1987. — 264 с.

3. Анцупова Т.П., Ендонова Г.Б. Методы анализа биологически активных веществ: Конспект лекций. – Улан-Удэ: Изд-во ВСГТУ, 2007.

4. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: Учебное пособие. – 4-е изд., перераб. и доп. – М.: Медпресс-информ, 2007.

5. Глущенко Н.Н., Плетнева Т.В., Попков В.А. Фармацевтическая химия: Учебник / Под ред. Т.В. Плетневой. – М.: Изд. центр «Академия», 2004.

6. Державна Фармакопея України / ДП "Науково-експертний фармакопейний центр". - 1-е вид. - Харків: "РІРЕГ", 2001. - 672 с..

7. Державна Фармакопея України / ДП "Науково-експерт­ний фармакопейний центр". - 1-е вид. - Харків: "РІРЕГ", 2001. - Доповнення 1. - 2004. - 520с.

8. Державна Фармакопея України / ДП «Науково-експертний фармакопейний центр». — 1 -е вид. Доповнення 2. Харків: Державне підприємство «Науково- експертний фармакопейний центр», 2008. — 620 с.

9. Державна Фармакопея України / ДП «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів». — 1-е вид. — Доповнення 3. — Харків: Державне підприємство «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів», 2009. - 280 с.

10. Державна Фармакопея України / ДП «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів». — 1-е вид. — Доповнення 4. — Харків: Державне підприємство «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів», 2011. - 540 с.

11. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках: Учебник. 6-е изд., перераб. и доп. / Н.С. Егоров. - М.: Изд-во МГУ; Наука, 2004. - 528 с.

12. Коренман И.М. Методы количественного химического анализа. – М.: Химия, 1989.

13. Крешков А.П., Ярославцев А.А. Курс аналитической химии. / Под ред. Крешкова А.П. – 5-е изд. испр. – М.: Химия, 1982.

14. Кулешова М.И. и др. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках. – М.: Медицина, 1989.

15. Кунце У., Шведт Г. Основы качественного и количественного анализа: Пер. с нем. – М.: Мир, 1997.

16. Лабораторные работы по фармацевтической химии / Под ред. Беликова В.Г. – М.: Высшая школа, 1989.

17. Ланчини Д., Паренти Ф. Антибиотики. Пер. с англ. — М.: Мир, 1985. — 272с.

18. Максютина Н.П. и др. Анализ фармацевтических препаратов и лекарственных форм. – К.: Здоров'я, 1976.

19. Максютина Н.П. и др. Методы анализа лекарств. – К.: Здоров'я, 1984.

20. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд., перераб., испр. и доп. – М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2005.

21. Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. – Изд. 2-е, перераб. и доп. – В 2-х томах. – М.: Медицина, 1976.

22. Мелентьева Г.А., Цуркан А.А., Гулимова Т.Е. Анализ фармакопейных препаратов по функциональным группам. – В 4-х частях. – Рязань, 1981.

23. Общие методы анализа лекарственных и парфюмерно-косметических средств и лекарственных препаратов: Учебн. пособ. / И.А. Мазур, Р.С. Синяк, А.А. Крапивной и др.; Под ред. И.А. Мазура. – Запорожье: Издательство ЗГМУ, 2003.

24. Основы аналитической химии. Практическое руководство: Учеб. пособие для вузов / В.И. Фадеева, Т.Н. Шеховцова, В.М. Иванов и др.; Под ред. Ю.А. Золотова. – М.: Высшая школа, 2001.

25. От субстанции к лекарству. / Под ред. В.П. Черных. – Харьков: Изд-во НФаУ; Золотые страницы, 2005.

26. Петренко В.В., Стрілець Л.М., Васюк С.О. та ін. Кількісний аналіз. Титриметричні методи аналізу: Навчальний посібник. – Запоріжжя: ЗДМУ, 2006.

27. Племенков В.В. Введение в химию природных соединений. – Казань, 2001.

28. Погодина Л.И. Анализ многокомпонентных лекарственных форм. – Минск: Высш. шк., 1985.

29. Пособие по химическому анализу лекарств. / Под ред. М.И. Кулешовой. – М.: Медицина, 1974.

30. Посохова К.А., Вікторов О.П. Антибіотики (властивості, застосування, взаємодія): Навчальний посібник. - Тернопіль: ТДМУ, 2005. - 296 с.

31. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / Под ред. П.Л. Сенова. – М.: Медицина, 1978.

32. Туркевич М.М. Фармацевтична хімія: Підручник. – Вид. 2-ге., перероб. і доп. – К.: Вища школа, 1973.

33. Фармацевтическая химия: Учеб. пособие / Под ред. А.П. Арзамасцева. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.

34. Фармацевтический анализ лекарственных и парфюмерно-косметических средств. / Под ред. Шаповаловой В.А. – Харьков: ИМП «Рубикон», 1995.

35. Фармацевтична хімія: Підручник. – Вид. 2-ге, випр., доопр. / За заг. ред. П.О. Безуглого. – Вінниця: Нова книга, 2011.

36. Фармацевтичний аналіз: Навч. посібник. / За ред. П.О. Безуглого. – Харків: Вид. НФаУ; «Золоті сторінки», 2001.

37. Хабриев Р.У. Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов.— М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2004.— 944 с.

38. Харитонов Ю.Я. Аналитическая химия (аналитика): Учеб. для вузов. – В 2 кн. – М.: Высшая школа, 2003.

39. Черных В.П., Зименковский Б.С., Гриценко И.С. Органическая химия: Учебник для студ. вузов. – 2-е изд., испр. и доп. – Харьков: Изд-во НФаУ; Оригинал, 2007.

40. Шаповалов В.А., Черных В.П., Коваленко С.Н. Физико-химические методы анализа лекарственных и парфюмерно-косметических средств: Учебн. пособ. для студентов вузов. – Харьков: Изд-во НФаУ; Оригинал, 2006.

41. Лекционный материал.

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 1484 | Нарушение авторских прав