АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Долговременная память

Долговременная память отличается неограниченным объемом и хранением информации на протяжении всей жизни, в ее основе ле­жат изменения структуры нейрона. Структурные изменения могут зат­рагивать синапсы и отростки нейрона - это структурно-химические механизмы, а также изменения синтеза белка - это макромолекулярные механизмы памяти.

Рассмотрим структурно-химические механизмы памяти на при­мере долговременной потенциации. Долговременная потенциация впер­вые была описана для нейронов гиппокампа, обладающих пластичес­кими свойствами, необходимыми для обучения. Высокочастотная

электрическая стимуляция гиппокампа для получения короткой серии потенциалов действия в пресинаптическом нейроне ведет к усилению активности постсинаптического нейрона в ответ на одиночные импуль­сы от пресинаптического нейрона. Такой эффект может сохраняться в течение недель. Долговременная потенциация обусловлена выделени ем постсинаптической клеткой ретроградного мессенджера. Таким мес- сенджером может быть окись азота. В настоящее время явление дол­говременной постсинаптической потенциации обнаружено, кроме гиппокампа, в миндалине и мозжечке, а также в синапсе нервной сис­темы моллюска. Долговременная потенциация проявляется в увели­чении амплитуды и крутизны возбуждающего постсинаптического по­тенциала, повышении вероятности генерации потенциала действия увеличении числа спайков на один тестирующий стимул.

Предполагают, что появление долговременной потенциации обус­ловлено действием ритмической стимуляции на особые рецепторы, осуществляющие поступление ионов Са²⁺в клетку. Высокочастотна) стимуляция действует через NMDA - рецепторы.

Прохождение электрического импульса через терминал пресинап­тического аксона ведет к выходу медиатора - глутамата - в синапти ческую щель. На постсинаптической мембране выделяют две группы рецепторов, активируемых глутаматом - это NMDA- рецепторы и не- NMDA-рецепторы. NMDA-рецепторы активируются синтетическим аналогом глутамата - М-метил-Э-аспартатом, а He-NMDA-рецепторы не активируются этим веществом. Каналы, связанные с NMDA-рецеп- торами, имеют двойные ворота, открывающиеся при выполнении двух условий: к рецептору должен присоединиться глутамат, и мембрана должна быть сильно деполяризована (рис. 6).

Каналы, связанные с NMDA-рецепторами, пропускают в откры-^! том состоянии большой поток ионов Са²⁺, это очень важно для меха­низмов памяти. He-NMDA-рецепторы открывают кальциевые кана­лы, реагируя на глутамат, без дополнительных условий. Поступление Са²⁺ в нейрон через He-NMDA-рецепторы создает уровень деполя­ризации, необходимый для реакции NMDA-рецепторов, снимая бло­каду этих рецепторов, осуществляемую внеклеточным магнием (Mg).

NMDA-рецепторы играют ключевую роль в долговременной потен- Циацин; если заблокировать эти каналы, долговременная потенциация не происходит, хотя синаптическая передача не нарушается. Искусст­венно регулируя внутриклеточный уровень Са^2т, можно усилить или предотвратить долговременную потенциацию.

Глутамат активирует NMDA-рецепторы на постсинаптической мембране, это приводит к запуску последовательности реакций, ре­зультатом которых является синтез ретроградного мессенджера — ок­сида азота. Молекулы этого вещества невелики и легко проходят сквозь постсинаптическую мембрану. Большее количество его инактивируется ферментами, а часть оксида азота возвращается к пресинаптической терминали и возбуждает рецепторы кальциевых каналов в ней, способствуя дополнительному выбросу глутамата из везикул.

Участие медиаторов в регуляции синаптической передачи не, вызывает сомнений. Содержание свободного ацетилхолина в гиппокампе и количество холинорецепторов увеличивается после обученю оборонительному условному рефлексу. Чувствительность нейрона к ацетилхолину возрастает вплоть до фиксации следа памяти. Активация рецепторов ацетилхолина постсинаптической мембраны облегча­ет обучение, ускоряет фиксацию следа, а антагонисты ацетилхолина нарушают обучение и воспроизведение (Р. Ю. Ильюченок, 1977).

Серотонинергическая и катехоламинергическеская системы так­же участвуют в механизмах долговременной памяти. Условные реакции с электрокожным подкреплением сопровождаются активацией норад- ренергической системы. Реакции с пищевым подкреплением сопровож­даются снижением уровня норадреналина. Роль норадреналина в меха­низмах памяти показана и в экспериментах с разрушением голубого пятна Снижение количества норадреналина в результате разрушения голубого пятна замедляет обучение, вызывает амнезию и нарушает извлечение следа памяти. Дофамин является предшественником норадреналина, в связи с этим он также играет роль в процессах памяти, *

Серотонин ускоряет обучение и участвует в сохранении навыка выработанного на положительном подкреплении, нарушая реализацию защитно-оборонительных реакций (Е. А. Громова, 1980).

Согласно концепции Е. А. Громовой, моноамины влияют на процессы памяти опосредованно, создавая эмоциональные состояния. Серотонинобеспечивае положительные эмоции, а норадренапин - отрицательные. Моноамины оказывают модулирующее воздействие на холинергическую систему, обеспечивающую информационную составляющую обучения.

Процессы долговременной памяти зависят от метаболизма гам- _ма-аминомасляной и глутаминовой кислот.

Нейропептиды также участвуют в процессах обучения и памяти и могут рассматриваться в качестве маркеров специфических нейрон­ных путей (Г. Унгар, 1977).

В настоящее время наиболее изучено влияние на процессы памя­ти гормонов гипоталамо-гипофизарной системы и фрагментов этих гормонов.

Рассмотрим влияние гормонов гипофиза на процессы памяти. Введение адренокортикотропного гормона стимулирует запоминание. Эффект гормона ослабевает при увеличении интервала между обуче­нием и введением гормона.

Окситоцин ухудшает когнитивные способности. Студенты, хоро­шо сдавшие сессию, отличались от плохо сдавших студентов низким содержание окситоцина в крови, независимо от пола обследованных лиц (Д. А. Жуков, 2007). Окситоцин рассматривается как естествен­ный амнезирующий нейропептид, он нарушает сохранение любых на­выков. Синтез и секреция этого гормона усиливается в женском орга­низме во время полового акта, беременности, родов и кормления ребенка. Механизмы, регулирующие синтез этого гормона у мужчин, изучены недостаточно. Окситоцин является естественным противотревожным фактором, стимулируя состояние безмятежности как у муж­чин, так и у женщин.

Роль вазопрессина в механизмах памяти была продемонстрирова­на в экспериментах с разрушением гипофиза у животных, что приво­дило к значительному дефициту памяти. Подтверждение положитель­ного влияния вазопрессина на процессы консолидации энграмм было получено в опытах на генетической линии крыс с дефицитом вазоп­рессина. Животные этой линии страдали нарушением памяти, что про­являлось в ухудшении консолидации следов, а не самого процесса обу­чения. Инъекции вазопрессина улучшают процесс консолидации у животных с дефицитом этого гормона.

Нейропептиды играют роль в консолидации памяти, оказывая пре- и постсинаптическое модулирующее действие. Пептид-спутник может
повышать сродство рецепторов постсинаптической мембраны к медиатору в тысячи раз, кроме того, он более стабилен, что обеспечивает пролонгирование проведения через синапс. Усиление активности нейрона ведет к избыточному выделению пептида-спутника. Oперативное функциональное объединение нейронов может происходить на основе нейрохимического воздействия пептидов.

Взаимодействие нейропептидов с медиаторами подтверждается опытами с разрушением норадренергической системы, что приводит к отсутствию эффекта усиления консолидации под влиянием вазопрессина. Приведем основные сочетания медиаторов с пептидами-спутниками.

Выделение норадреналина часто сопровождается выделением нейропептидаУ, опиоидных пептидов и соматостатина.

Выделение дофамина сопровождается выделением холицестокинина и энкефалина.

Выделение ацетилхолина сопровождается выделением вазоактиного интестинального пептида, энкифалина, люлиберина.

Выделение серотонина сопровождается выделением вещества, тиреолиберина и холицистокинина.

Интересно, что эндогенные опиаты (эндорфины и энкефалиньщ ухудшают формирование условных рефлексов, но улучшают их сохранение и замедляют угасание, заметно улучшают память. Эндогенные опиаты синтезируются и выделяются при физической нагрузке и при стрессе, они вызывают чувство эмоционального подъема, длящееся и после прекращения нагрузки.

В последнее время ведется интенсивный поиск веществ - переносчиков памяти, увеличивающих способность к обучению или способствующих формированию определенного навыка у реципиента. Например, введение животным ликвора крыс, у которых было выработано отвращение к сахариновому раствору, ведет к снижению по­требления раствора реципиентами (Г. А. Вартанян, 1986). Несмотря на целый ряд сенсационных работ, проведенных в этом направлении _; (Г. Унгар 1965; Д. Мак-Кенел, 1969, Г. Адам 1983), вопрос о физиоло­гическом механизме такого переноса памяти пока остается открытым.

Конечным звеном, реализующим процессы обучения и памяти, является, по-видимому, изменение белкового метаболита.

Сложная структура генетического контроля, обеспечивающего адаптацию организма к изменениям внешней среды, была показана в работе по исследованию белкового синтеза у бактерий. Существова­ние особых белков, регулирующих экспрессию генов, было показано ф. Жакоб и Ж. Моно в 1961 году, за эту работу они были удостоены Нобелевской премии. Рассмотрим ход эксперимента, подтверждающего существование особых белков - регуляторов экспрессии генов. Если бактерии поместить на среду, содержащую лактозу, не являющуюся традиционным источником углерода, то молекулы лактозы, проникая в клетку, запускают механизм синтеза фермента, необходимого для расщепления лактозы. Синтез такого фермента становится возможным в результате изменения белка-репрессора, подавляющего транскрип­цию ДНК и РНК. Регуляторные белки контролируют экспрессию ге­нов, присоединяясь к ДНК или отделяясь от нее.

Существует несколько моделей, связывающих память с генети­ческими структурами нейрона. Предполагается, что обучение стиму­лирует процесс экспрессии генов, который обеспечивает синтез мно­гих классов белков (рибосомных, синаптических).

Рассмотрим двухфазную модель синтеза белка как основу долго­временной памяти, предложенную Э. Глосманом 1969 году. Согласно этой модели, белок-1, синтезируемый во время обучения, активирует специфические гены, кодирующие РНК. РНК определяет, в свою оче­редь, синтез белка-2. Белок-2 участвует в консолидации памяти благо­даря упрочению синаптических связей. В настоящее время эта модель получила свое подтверждение на многих объектах как с применением гель-электофореза белков, так и с помощью радиоактивных методов.

Первая фаза активации соответствует индукции «ранних генов», например гена c-fos. В настоящее время клонировано около ста ран­них генов, их продукты являются регуляторными белками. Ранние гены контролируют транскрипцию поздних генов, кодирующих белки-2 с помощью регуляторных белков (белков-1), которые оказывают влия­ние на промоторные области поздних генов. Экспрессия ранних генов
исчезает с автоматизацией навыка. Стимуляция экспрессии ранних генов отмечена при помещении животного в сенсорно-обогащенную среду, при отмене ожидаемого отрицательного подкрепления и в связи с трудностями в обучении.

Выявлена общность молекулярного каскада экспрессии генов при| обучении и развитии. Предполагается, что память использует тот же генетический аппарат, который связан с онтогенезом, ростом и дифференци ровкой клеток. Ключевую роль в этих процессах играют экстраклеточные сигналы, активирующие вторичные посредники. Вторичные посредники (мессенджеры) высвобождают протеинкиназы, транспоргирующиеся в ядро, вызывая в конечном итоге экспрессию ранних генов.

В результате отбора на протяжении двадцати четырех поколений особей мясной мушки, способных и неспособных к обучению, продемонстрировано, что успешность обучения определяется целым рядом генов, а за сенситизацию отвечает только один ген, участвующий в процессах обучения.

Предложено две гипотезы изменения синаптических контактов при обучении: функциональная теория говорит об изменении соотноше­ния активных и пассивных синапсов без изменения общего числа си­напсов, а структурная теория предполагает создание новых синапсов в процессе обучения.

Макромолекулярные механизмы памяти основаны на структур­ных изменениях нейронов, обеспечиваемых синтезом белка. Угнете­ние белкового синтеза на фоне выработки рефлекса сохраняет рефлек­сы на протяжении десятков минут, но спустя часы и сутки наблюдаются грубые нарушения в сохранности навыков. Это указывает на ведущую роль белка в консолидации энграммы. В настоящее время выделено два нейроспецифических белка, участвующих в механизмах памяти В гиппокампе особенно увеличивается содержание белка S-100, а в коре головного мозга белка 14-3-2. Синтез белка необходим на стадии консолидации памяти во время обучения и сразу после него; для хра­нения информации он уже не нужен.

Согласно модели Е. Н. Соколова, мембрана нейрона проециру­ется на геном (рис.7). Участок генома с экспрессированными или
депрессированными генами соответствует локусу мембраны, содер­жащему специфический рецепторный белок, обладающий транслока­ционной группой. Активация белка и перемещение белка-регулятора определенному участку генома вызывает экспрессию генов. В ре­зультате синтезируется белок-модулятор, который транспортируется к тому участку мембраны, который был активирован.

ТЛБ - транслокационный белок, БР - белок-регулятор, БМ - белок-модулятор, иРНК - информационная рибонуклеиновая кислота.

Экспрессия генов, вызванная однократно, затем длительно удер­живается, обеспечивая синтез белков, регулирующих работу рецепто­ров. Выработка нового условного рефлекса активирует другую ком­бинацию синапсов и нейромедиаторов. Другой белок-модулятор переводит соответствующий рецепторный белок в реактивное состоя­ние, и рецептор может длительно присоединять медиатор. Синтез бел­ков-модуляторов влияет на эффективность протеинкиназ, регулирую­щих закрытие калиевых каналов.

Значительное влияние на изучение механизмов памяти оказало открытие явления обратной транскрипции, то есть возможности син­теза ДНК на основе РНК. Быстро обучающиеся животные отличают­ся более высокой активностью обратной транскрипции. Предпола­гается возможность интеграции в геном ДНК, копированных с РНК.

Это обеспечит синтез клеточных структур, необходимых для сохранения новых нейронных связей.

Индукция синтеза ДНК под влиянием обучения затрагивает в основном фрагменты, регулирующие считывание информации. Психотропный препарат пирацетам, применяемый при лечении больных страдающих нарушениями памяти, ведет к увеличению синтеза ДНК (это было показано в экспериментах на крысах.

Электрофизиологические процессы запускают нейрохимические в нейроструктурные изменения в нейронах, которые на начальных этапах идут параллельно и отличаются временем протекания этих процессов.

Модификации на клеточном уровне, изученные при обучении цыплят избегать склевывания горькой бусинки, позволили выделил, несколько временных отрезков образования энграммы:

- изменения NMDA-рецепторов глутомагом сохраняются несколь­ко секунд;

- действие киназ на белки ионных каналов пресинаптической мем­браны и экспрессия ранних генов продолжается от нескольких минут до нескольких часов;

- синтез новых белков мембран в результате экспрессии поздних ге­нов наступает через один час после воздействия и длится до шести часов;

- образование дополнительных шипиков и увеличение площади постсинаптических уплотнений, образованных плотно пригнанными рецепторами, наблюдается через 12 часов и длится до 24 часов.

Вопросы для самоконтроля

1. Какие существуют виды и формы биологической памяти?

2. Что такое генетическая память?

3. Что такое иммунологическая память?

4 ч_то такое нейрологическаяя память?

5. Как происходит формирование, сохранение и воспроизведение энграммы?

6. Что такое эксплицитная и имплицитная память?

7. Что такое кратковременная память и каков ее объем?

8. Какие процессы лежат в основе кратковременной памяти?

9. Что такое долговременная память?

10. Какие процессы лежат в основе долговременной памяти?

11. Что такое долговременная потенциация?

12. Какие условия необходимы для открытия каналов, связанных с NMDA рецепторами?

13.Какие медиаторы участвуют в регуляции синаптической передачи?

14. Какие нейропептиды участвуют в регуляции синаптической передачи?

15. Каким образом происходит изменение белкового метаболизма согласно двухфазной модели синтеза белка?

16. В чем общность молекулярного каскада экспрессии генов при обучении и развитии?

17. Как происходит синтез белка-модулятора согласно модели Е. Н. Соколова?

Дата добавления: 2015-09-03 | Просмотры: 812 | Нарушение авторских прав