АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Онкогенные вирусы могут оказывать либо прямое трансформирующее, либо непрямое промоторное действие.

Онкогенную активность вирусов определяет особый трансформирующий ген (онкоген). Принципиальное отличие вирусных онкогенов от клеточных онкогенов — отсутствие гомолога в геноме нормальной клетки. Вирусы, содержащие онкоген в своём геноме, обозначают как onc ⁺- вирусы. Большинство из них ДНК-геномные. Однако довольно часто эти вирусы утрачивают онкоген и, соответственно, трансформирующую активность; в этом случае их обозначают как onc ^–- вирусы. Онкоген не кодирует репродукцию жизненно важных для вируса белков, и его утрата не лишает вирус способности репродуцироваться в чувствительных клетках. В зависимости от особенностей структуры вирусного генома выделяют независимые и слитые онкогены.

Независимые онкогены транслируются в виде отдельного белка, не содержащего продуктов экспрессии соседнего гена. При этом независимый онкоген может быть локализован как на конце вирусного генома (например, ген src у вируса саркомы РЊуса), так и в его середине (например, ген ras у вируса саркомы мышей).

Слитые онкогены транскрибируются в виде РНК, кодирующей опухолевый белок в составе единой молекулы, несущей аминокислотную последовательность структурных белков вирусов.

Оnc^–-вирусы

Оnc ^–- вирусы неспособны к непосредственной трансформации клеток, так как лишены онкогенов. Большинство из них составляют РНК-геномные ретровирусы. Онкогенный эффект оnc^–-вирусов реализуется без захвата клеточных генов и переноса их из клетки в клетку. Мишенями оnc^–-вирусов служат клеточные протоонкогены, кодирующие синтез протеинкиназ и факторов роста, т.е. продуктов, контролирующих процессы деления и дифференцировки клеток. Наиболее часто подчинение клеточных протоонкогенов происходит под действием вирусных промоторов (участков оперонов, ответственных за инициацию транскрипции генетической информации). Промоторы вируса работают с большей активностью, чем промоторы клетки, что определяет бЏльшая скорость размножения вирусов. Поэтому при встраивании оnc^– вируса в хромосому рядом с протоонкогеном, вирусный промотор подчиняет работу клеточного протоонкогена, что приводит к избыточному накоплению белка, кодируемого геном (протоонкогеном), либо создаёт условия, не подходящие для нормального функционирования протоонкогена. Подобный фенЏмен встраивания и изменения работы генов известен как «вставочный, или инсерционный, мутагенез» (более подробно см. главу 4), а изменённый таким образом геном наследуется всеми потомками данной клетки.

Встраивание ДНК-копий вирусной РНК в геном инфицированной клетки составляет часть нормального жизненного цикла ретровирусов, и если оно происходит в интервале 10 000 пар оснований от протоонкогена, то возможна аномальная активация гена. Другой механизм включает перенос (транслокацию) блока клеточных генов в хромосоме, что обусловлено способностью вирусов проявлять свойства транспозонов. Также возможны амплификация протоонкогена и точечные мутации в нём (более подробно см. главу 4).

Оnc⁺-вирусы

Механизм трансформации клеток оnc⁺ - вирусами во многом напоминает специфическую трансдукцию у бактерий (подробнее см. главу 4). Онкоген, внесённый в хромосому, придаёт клетке способность бесконтрольно размножаться. Гены оnc⁺-вирусов, обладающие трансформирующей активностью в отношении клеток человека, имеют следующие свойства.

• Вирусные гены присутствуют в трансформированных клетках и отсутствуют в нормальных; они могут быть интегрированы в клеточный геном или находиться в плазмидах.

• Клонированные вирусные гены из опухолевых клеток вызывают злокачественную трансформацию клеток человека.

• Из трансформированных клеток можно получить клеточные линии, онкогенные для других видов животных, что связано с присутствием в трансформированных клетках вирусных генов и межклеточным обменом генетической информацией.

• Репродукция онкогенных вирусов в трансформированных клетках может и не происходить; опухолевый статус клетки поддерживает функционирование отдельных вирусных генов.

При заражении оnc⁺ - вирусами чувствительных клеток развивается продуктивная инфекция. В результате образуются дочерние популяции вирусов, но трансформации клеточного генома не происходит, так как клетки погибают после завершения репродуктивного цикла вируса. При заражении оnc⁺ - вирусами нечувствительных или слабо чувствительных клеток развивается трансформирующая инфекция.

Начальные этапы инфицирования нечувствительных или слабо чувствительных клеток принципиально не отличаются от таковых при заражении чувствительных клеток. Вирусная ДНК интегрирует в клеточный геном, где экспрессируются вирусные гены, кодируемые трансформированной областью. Интеграцию вирусной ДНК или её части в состав клеточной хромосомы облегчают частичные нарушения синтеза клеточной ДНК. Однако активность «ранних» вирусоспецифических процессов не вызывает полного нарушения синтеза ДНК в клетке и её гибели. Более того, заражение клетки оnc⁺-вирусом активирует некоторые клеточные ферменты (ДНК-полимеразы, тимидинкиназы, протеинкиназы), в результате чего усиливается синтез ДНК и белков, связанных с хромосомами. При этом возникают частичные нарушения синтеза хромосомных белков, что приводит к появлению протеинов с изменённой структурой и свойствами. В результате этого трансформирующая инфекция и вызывает бесконтрольную пролиферацию клеток. Поскольку в нечувствительных клетках блокируются поздние стадии репродукции и образование дочерних популяций, то гибель заражённых клеток не происходит. В устойчиво трансформированных клетках:

• устанавливается равновесие между клеточными и вирусоспецифическими синтетическими процессами,

• вирус не убивает клетку,

• клетка сохраняет вирусные гены при размножении (передаёт из поколения в поколение); обычно это осуществляется путём интеграции этих генов в одну или более клеточных хромосом.

В нечувствительных и малочувствительных клетках условия перехода вируса в позднюю фазу репликативного цикла практически отсутствуют. Все трансформированные клетки содержат генетический материал онкогенного вируса в виде вирусоспецифических иРНК, белков и ДНК. Геном онкогенного вируса не только всегда присутствует в трансформированных клетках, но и функционирует, то есть осуществляет транскрипцию вирусоспецифических иРНК и трансляцию с образованием вирусоспецифических белков. Интегрированный геном также обеспечивает синтез вирусоспецифической мРНК. В ней закодированы один или два белка, подавляющие механизмы контроля роста и деления нормальной клетки, а также вызывающие изменения структуры и функции ЦПМ заражённой клетки. Для папова- или герпесвирусов характерно образование особых вирусоспецифических белков, обозначаемых как опухолевые Аг (Т-Аг) и опухолеспецифические трансплантационные Аг.

Т - Аг [лат. t umor, опухоль] — растворимые высокомолекулярные белки из группы «ранних» неструктурных белков. Сразу же после образования Т-Аг транспортируются из цитоплазмы в ядра заражённых или трансформированных клеток, где связываются с вирусными генетическим материалом. Т-Аг обладают АТФазной и протеинкиназной активностью, регулируют транскрипцию «ранних» и «поздних» вирусных генов, активируют репликацию клеточной и вирусной ДНК. Независимо от регуляторных клеточных механизмов, Т-Аг способствуют интеграции вирусной ДНК в геном клетки. Они связываются с клеточной протеинкиназой и клеточным фосфорилированным белком р53. Он появляется в клетках, трансформированных ДНК- и РНК-геномными онкогенными вирусами, в периоды высокой пролиферативной активности возбудителей. Белок р53 известен как опухолеассоциированный клеточный белок, регулирующий репликацию вирусной ДНК.

Опухолеспецифические трансплантационные Аг представлены двумя группами поверхностных невирусных белков плазматических мембран клеток — TSTA [от англ. t umor s pesific t ransplantat a ntigen, опухолеспецифичные трансплантационные Аг] и TSSA [от англ. t umor s pesific s urface a ntigen, опухолеспецифичные поверхностные Аг]. Синтез TSTA определяет не только тип вируса, но и видовая принадлежность клеток. Опухолеспецифические трансплантационные Аг распознают иммунокомпетентные клетки (см. также главу 10).

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 567 | Нарушение авторских прав