АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Патогенез. Канцерогенез – тривалий процес накопичення генетичних пошкоджень

Канцерогенез – тривалий процес накопичення генетичних пошкоджень. Латентний період (час від початкових змін в клітині до перших клінічних проявів) може тривати до 10-20 років. Виникнення пухлини – це багатостадійний процес, який включає 3 етапи (стадії).

І. Трансформація (ініціація) – набуття вихідною нормальною клітиною основної властивості пухлинної клітини – здатності безмежно розмножуватись і передавати цю властивість дочірнім клітинам у спадок. Усі теорії які історично підготували базу для відкриття молекулярних механізмів канцерогенезу, виходили з загальних даних, що перетворення нормальної клітини в пухлинну є результатом стійких змін в геномі клітини – мутації одного з генів, які регулюють клітинне розмноження. Внаслідок цього клітина стає ініційованою (потенційно здатною до безмежного розмноження), але потребує для проявлення цієї здатності низки додаткових умов. Факторами, які ініціюють клітину є різні канцерогени, які чинять пошкодження ДНК.

Які ж сучасні уявлення про молекулярні механізми канцерогенезу? На сьогодні встановлено, що в нормальних клітинах в ДНК є ділянка, гомологічна за нуклеотидним складом онкогену вірусів, а точніше для кожного з 20 відомих ретровірусних онкогенів в геномі нормальних і пухлинних клітин різних видів тварин є свій клітинний аналог. В нормальних клітинах клітинний аналог вірусного онкогену неактивний і має назву – протоонкоген. В клітинах пухлин він активний і має назву клітинного онкогену.

Перехід неактивного клітинного онкогену в активний клітинний онкоген проходить під впливом хімічних, фізичних і біологічних канцерогенів.

Говорячи про трансформацію нормальних клітин в пухлинні, слід зупинитися на гіпотезі Х’югса, яка у певній мірі відповідає на запитання, яким чином пухлинна клітина стає «безсмертною», тобто втрачає ліміт Хейфлика (Хейфликом встановлено, що в ядрі кожної клітини закладений генетичний механізм, який обмежує кількість мітозів клітини, наприклад, фібробласт дає 50 мітозів, а потім гине; інші клітини дають ще менше поділів і гинуть) і набуває здатність до постійного поділу, тобто ділиться тисячі і мільйони разів. Згідно цієї гіпотези, регуляція поділу в кожній клітині здійснюється системою, яка складається з трьох регуляторних генів:

1. Ген-ініціатор клітинного поділу, який кодує синтез білку-ініціатора клітинного поділу.

2. Ген-репресор І, який кодує синтез білку-репресора І. Репресор І виключає функціонування гена-ініціатора клітинного поділу.

3. Ген-репресор ІІ, який кодує синтез білку-репресора ІІ. Репресор ІІ виключає функціонування гена-репресора І.

При активації гену-репресора І синтезується репресор І, який виключає ген-ініціатор клітинного поділу, в результаті цього припиняється синтез білка-ініціатора клітинного поділу, і поділ клітин припиняється. В свою чергу, ген-репресор І знаходиться під контролем гену-репресора ІІ, який кодує синтез репресора ІІ, а він гальмує ген-репресор І. І далі, компоненти білка-ініціатора клітинного поділу здатні виключати ген-репресор ІІ. Таким чином, система регуляції клітинного поділу працює за принципом зворотнього зв’язку, що забезпечує їй автономність та певну інтенсивність клітинного поділу. «Зворотній зв’язок» в роботі системи генів, які регулюють клітинний поділ, полягає в репресії гену-репресора ІІ компонентами ініціатора клітинного поділу.

При пошкодженні гена-репресора І (вплив радіації або хімічних канцерогенів) білок-репресор І не синтезується, а тому, ген-ініціатор клітинного поділу весь час продукує ініціатор клітинного поділу – в результаті відзначається постійний безмежний поділ пухлинних клітин. Це так званий мутаційний канцерогенез.

Деякі канцерогенні фактори, наприклад, віруси, можуть створювати стійке порушення нормальної регуляції генома соматичної клітини «господаря» шляхом інтеграції з геном-репресором ІІ цієї клітини. В результаті цього ініціатор клітинного поділу може виключити тільки ген-репресор ІІ «господаря», а на вірусному гені, який інтегрований поруч з геном-репресором ІІ в клітину «господаря», буде продовжуватися синтез репресора ІІ – в кінці-кінців буде відбуватися безмежний поділ пухлинних клітин. Такий канцерогенез має назву епігеномний (геном клітини «господаря» не піддається мутації!).

ІІ. Промоція (активація). Трансформовані клітини можуть залишатися у тканині тривалий час в неактивній формі. Додатковий вплив коканцерогенного фактору, який сам не визиває трансформацію, але стимулює клітини до розмноження, приводить до того, що пухлинні клітини, які знаходяться у латентному стані, починають розмножуватися, утворюючи пухлинний вузол.

Більшість канцерогенів є повними тобто ті, які викликають і трансформацію й активацію. Механізм активації полягає в тому, що при втраті трансформованою клітиною репресора клітинного поділу або пригніченні його, для початку поділу потрібний додатковий стимул.

ІІІ. Прогресія – стійкі якісні зміни властивостей пухлини, в міру її росту, переважно у вигляді малігнізації (переродження).

Прогресія пухлини виникає під дією наступних факторів:

1. У первинний канцерогенез, як правило, втягується не одна клітина, а декілька, що сприяє формуванню в пухлині, яка розвивається, декілька субліній клітин. У пухлині яка росте, під впливом змінюючих умов (харчування, кровопостачання, інервація) її росту завжди здійснюється відбір найбільш життєздатних клітин. Певні клітини отримують перевагу. При рості пухлинної тканини в організмі змінюється гормональна регуляція. Можливе утворення антитіл проти клітин, які є в якій-небудь сублінії. В результаті, через деякий час отримує перевагу будь-яка сублінія пухлинних клітин, яка на початку складала меншість.

2. Зміна генотипу і фенотипу клітин, яка приводить до прогресії, може бути зв’язана з продовженням дії на геном пухлинних клітин канцерогенного фактору.

3. Спонтанні мутації пухлинних клітин при зниженні в них активності репаративних ферментів.

4. Набуття пухлинними клітинами нових властивостей, пов’язаних із суперінфекцією онкогенними та неонкогенними вірусами, які знаходилися в пухлинних клітинах.

Прогресія приводить до збільшення швидкості росту пухлини. Під час хіміотерапії пухлини спостерігається відбір клітин, стійких до дії лікарських засобів.

У процесі канцерогенезу і прогресії клітини втрачають своє диференціювання, вертаючись до ембріонального стану. Це явище називається анаплазією. Ознаки анаплазії, як зазначалося вище, існують в біохімічних процесах пухлинних клітин, у їх фізико-хімічних властивостях, у будові та функції. Відбувається також метаплазія – перетворення у нові клітинні форми.

Злоякісна пухлина може рости з будь-якої тканини: меланобластома (пігментна пухлина із “родимок”), саркома (із сполучної тканини), карцинома (із залозистої тканини) та ін. (рис. VII, VIII, IX, X).

Клінічно розрізняють чотири стадії раку:

- перша стадія – поява раку;

- друга стадія – збільшення лімфовузлів;

- третя стадія – метастазування;

- четверта стадія – ракова кахексія (рис. XI).

У залежності від локалізацій пухлини та її метастазів можуть виникати різноманітні патологічні стани в організмі. Так, пухлини органів кишково-шлункового тракту (рис. XII) викликають важкі порушення травлення та харчування. Рак шлунку (рис. XII) супроводжується пригніченням секреторної функції цього органу. Крім прямого ураження органів пухлиною та її метастазами, існують й інші шляхи дії злоякісних пухлин на організм, наприклад, токсичними речовинами, які викликають порушення загального обміну речовин, що часто призводить до глибокого виснаження організму – ракової кахексії. Токсогормон сприяє розвитку анемії шляхом пригнічення еритропоезу, приводить до гіпертрофії надниркових залоз та інволюції тимусу, збільшення селезінки та печінки.

Особливі зміни в організмі спостерігаються при пухлинах, у яких відбувається безконтрольний синтез гормонів або інших біологічно активних речовин.

При пухлині підшлункової залози відмічається інтенсивний синтез гастрину, який безперервно стимулює шлункову секрецію і приводить до розвитку виразкової хвороби. Аналогічним чином у феохромацитомі секретується адреналін, що приводить до гіпертонічних кризів. Однак і організм у цілому не залишається байдужим до присутності пухлини і впливає на пухлинний процес на всіх його етапах.

Загальні принципи лікування. В онкології використовуються три методи лікування: хірургічний, променевий і хіміотерапевтичний.

Хірургічний метод є найбільш ефективним на ранніх стадіях пухлинного росту, і, особливо, при доброякісних пухлинах.

Променева терапія – головний метод лікування багатьох форм злоякісних новоутворень, оскільки за її допомогою вдається гальмувати ріст і, навіть, приводити до загибелі молодих клітин, які діляться. Основу механізму лікувальної дії променів на пухлинні клітини складає утворення вільних активних радикалів, перекисів, вторинних радіотоксинів, які пошкоджують клітинні мембрани, молекули ДНК і РНК, мітохондрії, в результаті чого пухлинна клітина гине за декілька днів.

Хіміотерапія включає протипухлинні препарати і гормони. Механізм дії багатьох протипухлинних препаратів полягає в порушенні синтезу нуклеїнових кислот, блокаді ферментів, порушенні біохімічних процесів, що сприяє або затримці мітозів пухлинних клітин (цитостатична дія), або до їх руйнування (цитотоксична дія).

Вивчення складних молекулярно-біологічних процесів регуляції поділу клітин, ідентифікація онкогенів, дешифрування факторів росту і їх ролі в розвитку пухлинного процесу стали основою для нового напрямку в лікуванні хворих на рак, яке отримало назву біотерапія. Біотерапія – це лікування онкологічних хворих шляхом активації природніх захисних механізмів, або введення природних полімерних молекул (цитокіни, фактори росту, та ін.). Цей напрямок дуже перспективний, так як на відміну від хіміотерапії, в якій застосовують клітинні отрути, біотерапія використовує природні для організму речовини і активує природні механізми імунного захисту. Цей вид лікування є найбільш патогенетично обґрунтованим.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 776 | Нарушение авторских прав