АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Следующее требование - апирогенность.

Апирогенность достигается максимальным использованием асептики, а также применение апирогенной воды для инъекций и алирогенных лекарственных веществ.

Освобождение воды от пирогенных веществ основано на нелетучести их с водяным паром и исключении заброса жидкой фазы в дистиллят. Депирогенизация лекарственных веществ проводится разными методами в зависимости от их свойств, например длительным нагреванием термостабильных веществ при высокой температуре (180-250 °С), адсорбцией или улътрафильтрацией в растворах. Обязательна проверка тест-дозы на пирогенность для глюкозы, желатина, бензилпенициллина калиевой соли.

3.1. Методы определения апирогенности. В ГФ XI (вып. 2, стр.183) есть статья «Испытание на пирогенность», согласно которой испытание проводятся биологическим методом на кроликах путем введения им в ушную вену исследуемого раствора. Контрольным показателем является повышение температуры тела кролика, которое должно укладываться в определенные пределы.

Этот метод имеет существенные недостатки:

• Необходимость содержать большое количество кроликов в строго регламентированных условиях.

• Значительные колебания индивидуальной чувствительности кроликов к пирогенам.

• Более сильное восприятие пирогенной реакции человеком по сравнению с кроликом.

• Высокая стоимость анализа.

В связи с этим предпочтение отдается более доступным методам, в частности ЛАЛ-тесту, который считается адекватным фармакопейному методу.

В основе ЛАЛ-теста лежит процесс физико-химического взаимодействия эндотоксинов с лизатом клеток (амебоцитов) крови некоторых видов крабов, в результате которого происходит образование геля. Гель обнаруживается пс увеличению вязкости смеси. Поскольку первые исследования проводились на крабах Limulus polyphemus, то реактив, приготовленный из их крови, был назван лизат амебоцитов лимулюс (сокращенно ЛАЛ-реактив), а метод ЛАЛ-тест.

Следующее требование - нетоксичность. Испытание на токсичност проводят в соответствии с требованиями ГФ XI (вып.2, стр.182) биологическим методом на белых мышах.

Следующее очень важное требование - стабильность. Стабильность -это устойчивость в течение определенного срока (срока годности).

В процессе стерилизации и хранения возможно разложение лекарственных веществ. Выбор стабилизатора определяется типок деструктивных реакций. Наиболее часто это реакции гидролиза и окислительно-восстановительные. Гидролизу подвергаются соли, эфиры, амиды и др. группь химических соединений.

В общем виде уравнение гидролиза:

ВА + НОН----- > НА + ВОН.

где В А - вещество;

НА, ВОН - продукты гидролиза.

На степень гидролиза влияют факторы:

• Сила солеобразующих кислот и оснований. Гидролизу подвергаются только те соли, у которых один или оба компонента слабые.

• Температура, так как гидролиз относится к эндотермическим реакциям.

• рН-среды.

Гидролиз солей, образованных сильным основанием и слабой кислотой.
ВА + НОН----- > В + ОН + НА

Накопление ОН приводит к увеличению рН - среды. НА - слабодиссоциируемая кислота.

Для подавления гидролиза вводят избыток ОН" путем добавления пероксида натрия или гидрокарбоната натрия, в результате происходит сдвиг реакции влево, в сторону малодиссоциируемой соли.

Примеры солей, образованных сильным основанием и слабой кислотой; натрия нитрит, кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат.

Гидролиз солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой:

ВА + НОН----- > ВОН + Н + А

где ВОН - слабодиссоциируемое основание.

В растворе накапливаются ионы гидроксония, и значение рН-среды снижается. Добавление НС1 сдвигает равновесие реакции влево.

Примеры солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой: дибазол, новокаин, спазмолитин, атропина сульфат, апоморфина гидрохлорид и др. Гидролиз таких солей усиливается под действием щелочи стекла, поэтом} необходимо подбирать материал упаковки.

Гидролиз сложных эфиров протекает как в кислой, так и в щелочной среде, причем необратимо с образованием спирта и соли соответствующей кислоты. Примеры: новокаин, спазмолитин, скополамин. Для подавления гидролиза сложных эфиров, которые гидролизуются сильнее в щелочной среде, чем в кислой, добавляют кислоту.

Для стабилизации растворов сердечных гликозидов применяют буферные растворы (фосфатный, ацетатный).

Таким образом, изменение рН-среды является способом защиты лекарственных веществ от гидролиза.

В настоящее время исследуется возможность использования ПАВ с целью защиты лекарственных веществ от гидролиза. Механизм защиты состоит в том, что при критической концентрации мицеллообразования (ККМ) неполярные группы молекул ПАВ соединяются друг с другом. При этом образуются мицеллы, с которыми связываются молекулы лекарственного.вещества. Однако ПАВ могут изменять всасывание лекарственных веществ, что требует проведения биофармацевтических исследований.

Таким образом, стабилизирующими факторами для растворов легко гидролшующихся веществ являются: рН; ПАВ и нейтральное стекло упаковки.

Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ производится разными способами с учетом знания механизма окисления. В основе представлений о механизме окисления лежит перекисная теория А.Н. Баха и О.Н. Энглера и теория разветвленных цепных реакций акад. Н.Н. Семенова.

Согласно теории цепных реакций окисление развивается путем взаимодействия молекул исходных веществ со свободными радикалами.

Последние образуются под влиянием разных факторов - световой и тепловой энергии, примесей и др.

Упрощенная схема окисления;

О₂ RH

RH------ > R* ------ > R-O-O'------- > R-O-O-H + R*

-Н

где, RH - окисляемое вещество. R* - алкильный радикал; R-O-O* - пероксидный радикал; R-O-O-H - гидропероксид.

Процесс окисления можно замедлить следующими способами:

• Ввести вещества, реагирующие с алкильными радикалами (хиноны, нитросоединения, молекулярный йод и др.)

• Ввести вещества, реагирующие с пероксидными радикалами (фенолы, нафтолы, ароматические амины).

• Ввести вещества, реагирующие с гидроксипероксидами с образованием молекулярных продуктов, не образующих свободные радикалы (соединения серы, фосфора, азота, мышьяка), Эти вещества называются антиоксидантами.

В фармацевтической практике используют антиоксиданты 2 и 3 групп. Из соединений 3 группы наиболее часто используют соединения серы низкой валентности: натрия сульфит, натрия метабисульфит, тиомочевину, унтнол. Это прямые антиоксиданты, сильные восстановители.

Применяют в качестве антиоксидантов и другие органические вещества, содержащие альдегидные, спиртовые, фенольные группы, например, парааминофенол, кислоту аскорбиновую и др.

Антиоксиданты выявлены среди лекарственных веществ. В водных средах антирадикальную активность проявляют анальгин, амидопирин, резорцин, сальсолин, изониазид, салюзид и др.

Замедляют процессы окисления комгшексообразователи трилон Б и тетацин-натрий. Они связывают катионы металлов (железа, меди, хрома), которые катализируют процессы окисления на стадии распада гидропероксида. Катионы тяжелых металлов попадают в растворы лекарственных веществ из воды, стекла или самого лекарственного вещества, в котором они присутствуют как производственная примесь. Уменьшают каталитическую активность ионов тяжелых металлов некоторые лекарственные вещества: кальция глицерофосфат, натрия бензоат, бромкамфора и др.

Скорость окислительно-восстановительной реакции зависит также от рН-раствора, т.е. наличия ионов гидроксила, которые оказывают на нее каталитическое действие. Поэтому для замедления процессов окисления вводят кислоту или буферные растворы.

Для уменьшения концентрации кислорода в растворителе и над раствором воду для инъекций насыщают углекислотой, а процесс производства проводят в среде инертного газа.

Таким образом, растворы легкоокисляющихся веществ стабилизируют:

• - введением стабилизаторов;

• - использованием комплексонов;

• - созданием оптимальных значений рН;

• - уменьшением содержания кислорода в растворителе и над раствором;

• - использованием светонепроницаемой тары для уменьшения инициирующего действия света.

7. Изготовление растворов для инъекций в условиях аптеки

Изготовление инъекционных растворов в аптеках регламентируется рядом НД: ГФ, приказами МЗ РФ № 309, 214, 308, Методическими указаниями по изготовлению стерильных растворов в аптеках, угвержденных МЗ РФ от 24.08.94 г.

Лекарственные формы для инъекций могут изготовлять только те аптеки, которые имеют асептический блок и возможности для создания асептики.

Не разрешается готовить инъекционные лекарственные формы, если нет методик количественного анализа, данных о совместимости ингредиентов, режиме стерилизации и технологии.

Дата добавления: 2015-10-11 | Просмотры: 1102 | Нарушение авторских прав