АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Метаболизм ЛС

ЛС, как и всякое другое чужеродное вещество, независимо от своей струк­туры могут подвергаться биотрансформации. Биологическая цель этого про­цесса заключается в создании субстрата, удобного для последующей утилиза­ции (в качестве энергетического или пластического материала), или в ускорении выведения этих веществ из организма.

Биотрансформация происходит под воздействием ряда ферментных сис­тем, локализованных как в межклеточном пространстве, так и внутри клеток. Наиболее активно эти процессы протекают в печени, в стенке кишечника, плазме крови и в области рецепторов (например, удаление избытка медиатора из синаптической щели).

Все процессы метаболизма в организме человека подразделяются на две фазы. Реакции I фазы биотрансформации ЛС обычно несинтетические, а ре­акции II фазы - синтетические.

Метаболизм I фазы включает в себя изменение структуры ЛС путем его окисления, восстановления или гидролиза. Метаболизму I фазы подвергаются этанол (окисляется до ацетальальдегида), лидокаин (гидролизируется до мо-ноэтилглицилксилидида и глицилксилидида) и большинство других ЛС. Реак­ции окисления при метаболизме I фазы подразделяются на реакции, катали­зируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомальные

70 •> Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 5

ферменты), и реакции, катализируемые ферментами, локализованными в дру­гих местах (немикросомальные).

Метаболизм II фазы включает связывание молекул ЛС - сульфатирование, глюкуронидацию, метилирование или ацетилирование. Часть ЛС подвергает­ся метаболизму II фазы непосредственно, другие препараты предварительно проходят через реакции I фазы. Конечные продукты реакций II фазы лучше растворимы в воде и поэтому легче выводятся из организма.

Продукты реакций I фазы имеют различную активность: чаше всего мета­болиты ЛС не обладают фармакологической активностью или их активность снижена по сравнению с исходным веществом. Однако в некоторых случаях метаболиты могут сохранять активность или даже превосходить по активности исходное ЛС. Например, кодеин в организме человека метаболизируется до морфина (табл. 5.2). Процессы биотрансформации могут приводить к образо­ванию токсичных веществ (метаболиты изониазида, лидокаина, метронида-зола и нитрофуранов) или метаболитов с противоположными фармаколо­гическими эффектами, например метаболиты неселективных агонистов |3₂-адренорецепторов обладают свойствами блокаторов этих же рецепторов. В противоположность этому метаболит фенацетина парацетамол не оказывает присущего фенацетину токсического действия на почки и постепенно заме­нил фенацетин в клинической практике.

Если ЛС имеет более активные метаболиты, такие метаболиты постепенно вытесняют предыдущие ЛС из употребления. Примерами ЛС, первоначально известных в качестве метаболитов других препаратов, являются оксазепам, парацетамол, амброксол. Существуют и так называемые пролекарства, кото­рые исходно не дают полезных фармакологических эффектов, но в процессе

Таблица 5.2. Активные метаболиты, образующиеся при биотрансформации ЛС

биотрансформации превращаются в активные метаболиты. Например, L-допа, проникая через гематоэниефалический барьер, превращается в мозге человека в активный метаболит дофамин. Благодаря этому удается избежать нежела­тельных эффектов дофамина, которые наблюдаются при его системном при­менении. Некоторые пролекарства лучше всасываются в желудочно-кишеч­ном тракте (талампипиллин).

На биотрансформацию ЛС в организме влияют возраст, пол, характер пи­тания, сопутствующие заболевания, факторы внешней среды и др. Поскольку печень является основным органом метаболизма ЛС, любое нарушение ее функционального состояния отражается на фармакокинетике препаратов. При заболеваниях печени клиренс ЛС обычно уменьшается, а период полувыведе­ния возрастает.

Пресистемный метаболизм (или метаболизм первого прохождения). Под этим термином понимают процессы биотрансформации до поступления ЛС в сис­темный кровоток. Реакции пресистемного метаболизма проходят в просвете кишечника. Некоторые ЛС метаболизируются неспецифическими фермента­ми кишечного сока (пенициллин, аминазин). Биотрансформация метотрекса-та, леводопы, допамина в кишечнике обусловлена ферментами, выделяемыми кишечной флорой. В стенке кишечника моноамины (тирамин) частично ме-таболизируются моноаминоксидазой, а хлорпромазин сульфатируется в ки­шечной стенке. Эти реакции проходят также в легких (при ингаляционном введении) и в печени (при приеме внутрь).

Печень имеет низкую способность к экстракции (метаболизм + выведение с желчью) диазепама, дигитоксина, изониазида, парацетамола, фенобарбита­ла, фенитоина, новокаинамида, теофиллина, бутамида, варфарина, промежу­точную — аспирина, кодеина, хинидина, высокую — пропранолола, морфина, лидокаина, лабеталола, нитроглицерина, эрготамина. Если в результате ак­тивного пресистемного метаболизма образуются метаболиты с меньшей фар­макологической активностью, чем исходное ЛС, предпочтительнее паренте­ральное введение ЛС. Примером ЛС с высоким пресистемным метаболизмом является нитроглицерин, который высокоактивен при сублингвальном при­еме или внутривенном введении, но при приеме внутрь полностью утрачивает свое действие. Пропранолол оказывает одинаковое фармакологическое дей­ствие при внутривенном введении в дозе 5 мг или при приеме внутрь в дозе около 100 мг. Высокий пресистемный метаболизм полностью исключает при­ем внутрь гепарина или инсулина.

Микросомальное окисление. Ключевую роль в реакциях биотрансформации I фазы играют два микросомальных фермента: НАДФ-Н-цитохром С-редукта-за и цитохром Р450. Существует более 50 изоферментов цитохрома Р450, сход­ных по физико-химическим и каталитическим свойствам. Большая часть ци-тохрома Р450 в организме человека располагается в клетках печени. Различные ЛС подвергаются биотрансформации с участием различных изоферментов цитохрома Р450 (табл. 5.3).

Активность ферментов микросомального окисления может изменяться под воздействием некоторых ЛС — индукторов и ингибиторов микросомального окис­ления (см. табл. 5.3). Это обстоятельство следует учитывать при одновремен­ном назначении нескольких ЛС. В ряде случаев наблюдается полное насыще-

ние определенного изофермента цитохрома Р450, что влияет на фармакокине-тику препарата.

Цитохром Р450 способен биотрансформировать практически все извес­тные человеку химические соединения и связывать молекулярный кисло­род. В результате реакций биотрансформации, как правило, образуются не­активные или малоактивные метаболиты, более быстро выводимые из организма.

Курение способствует индукции ферментов системы цитохрома Р450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС, подвергающихся окислению с уча­стием изофермента CYP1A2 (см. табл. 5.3). Влияние табачного дыма на актив­ность гепатоцитов сохраняется до 12 мес после прекращения курения. У веге­тарианцев биотрансформация ЛС замедлена. У лиц пожилого возраста и детей до 6 мес активность микросомальных ферментов также может быть снижена.

Фармакоки нетика ♦ 73

При высоком содержании в пише белков и интенсивной физической нагрузке метаболизм ускоряется.

Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 1361 | Нарушение авторских прав