ФАРМАКОДИНАМИКА
Клиническая фармакодинамика - раздел клинической фармакологии, изучающий изменения определенных функций организма в ответ на действие ЛС. Фармако-динамика изучает локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты ЛС, силу и длительность их действия. Связываясь с клетками органов-мишеней, ЛС модифицирует функции рецепторов, эффекторов, ферментов, вторичных переносчиков, что в конечном итоге и приводит к усилению, ослаблению или стабилизации реакций организма.
Влияние ЛС на функции органа или ткани обусловлено прямым или косвенным воздействием на биохимические субстраты, от которых зависит та или иная функция. Прямое взаимодействие с субстратом чаще всего осуществляется путем соединения ЛС со специ-ф и ч е с к и м и рецепторами, которыми могут быть любые функционально значимые макромолекулы или их фрагменты.
Химическая природа молекул-мишеней сложна и неоднородна. Специфические рецепторы имеют определенное пространственное расположение функциональных групп. Некоторые рецепторы, в частности н-холиноре-цепторы скелетных мышц, выделены в изолированном виде и установлено их детальное строение.
Большинство специфических рецепторов относится к клеточным протеинам, локализованным либо на клеточной мембране (холинорецепторы, инсулиновые рецепторы и др.), либо в цитоплазме (рецепторы большинства стероидных гормонов). Известны специфические рецепторы и иной химической природы, например ядерные нуклеиновые кислоты, с которыми взаимодействуют ал-килирующие противоопухолевые средства. Специфические рецепторы также могут быть представлены липида-ми, нуклеотидами, гликозидами.
Фармаколинамика ♦. 83
Существует большое количество специфических рецепторов гормонов, ней-ромедиаторов и нейромодуляторов. Так, гормоны и нейромедиаторы взаимодействуют с 4 основными типами рецепторов, 3 из которых входят в состав цитоп-лазматической мембраны, а 4 - й представляет собой растворимые внутриклеточные рецепторы (например, для стероидных и тиреоидных гормонов):
• Рецепторы 1 - г о типа (80% всех рецепторов), например адрено-, м-хо-линорецепторы, опиоидные рецепторы, сопряжены с G-белками. Лиганды1 этих рецепторов чаще всего гидрофильны. Взаимодействие со специфическими веществами происходит на наружной стороне цитоплазматической мембраны и приводит к активации G-белков, в свою очередь стимулирующих или инактивирующих различные эффекторные системы, например аденилатцик-лазную, гуанилатциклазную, инозитолфосфатную системы и ионные каналы.
• Рецепторы 2-го типа представляют собой тирозиновые протеинкиназы (например, рецепторы инсулина, эпидермального фактора роста и др.). Связывание лиганда с внеклеточным доменом рецептора вызывает активацию протеинкиназного внутриклеточного домена и приводит к фосфорилирова-нию аминокислотных остатков тирозина в различных регуляторных белках.
• Рецепторы 3-го типа — н-холинорецепторы, глициновые и другие рецепторы, представленные катионными или анионными каналами. Связывание лигандов с мембранными белками приводит к изменению проницаемости мембраны для различных ионов, т.е. к изменениям мембранного потенциала или внутриклеточной концентрации ионов.
• Рецепторы 4-го типа — внутриклеточно расположенные рецепторы. В активированном состоянии они проникают в ядро, г д е изменяют экспрессию отдельных генов.
Специфические рецепторы имеют определенную локализацию. Например, м-холинорецепторы локализованы в постсинаптических мембранах эффектор-ных клеток в области окончаний холинергических волокон; опиатные рецепторы в ЦНС связаны с нейронами серого вещества, области водопровода и задних рогов спинного мозга.
Соединение ЛС со специфическими рецепторами могут обеспечивать различные химические связи, имеющие неодинаковую прочность. Эти связи могут диссоциировать, что объясняет обратимость действия ЛС. Более прочны кова-лентные связи, которые обеспечивают длительное и часто необратимое действие веществ (например, алкилирующих противоопухолевых средств). Но большинство ЛС соединяется с рецепторами обратимо. При этом, как правило, характер соединения весьма сложен: в нем могут участвовать связи сразу нескольких типов, что во многом определяется комплементарностью вещества и рецептора и соответственно степенью их сближения м е ж д у собой.
Прочность связывания вещества с рецепторами обозначают термином «аффинитет». Вещества, действующие на одни и те же рецепторы, могут обладать разным аффинитетом к ним. Вещества с более высоким аффинитетом могут вытеснять вещества с меньшим аффинитетом из соединения с рецепторами. Для определения равновесного состояния между «оккупированными» рецеп-1 Лиганды — молекула, ион или группа молекул, которые связываются с другими химическими соединениями с образованием функционально значимых комплексов.
84 -о Клиническая фармакология и фармакотерапия «■ Глава 7
торами (DR), свободными рецепторами (R) и свободным веществом (D) используется константа диссоциации (KD): KD= DR / DR.
Отрицательный логарифм KD (pKD) является показателем аффинитета.
Способность веществ после их взаимодействия с рецепторами вызывать биохимические или физиологические реакции, соответствующие функциональной значимости этих рецепторов, называют внутренней активностью. Внутренняя активность какого-либо вещества определяется отношением величины его максимального эффекта к величине максимального эффекта другого (стандартного) вещества. Так, если внутреннюю активность вещества А принять за единицу, а максимальный эффект вещества Б составляет 50% максимального эффекта вещества А, то внутренняя активность вещества Б составит 0,5.
Вещества, обладающие как аффинитетом, так и внутренней активностью, называют агонистами. Вещества с выраженной внутренней активностью называют полными агонистами, а вещества с менее выраженной активностью - частичными (парциальными) агонистами. Активность агониста в большинстве случаев пропорциональна скорости образования и диссоциации комплекса с рецептором. Вещества, обладающие аффинитетом и не имеющие внутренней активности, но способные препятствовать действию агонистов, называют антагонистами. Антагонистами полных агонистов могут быть и частичные аго-нисты (агонисты-антагонисты), например частичный агонист опиатных рецепторов налорфин действует аналогично полному агонисту этих рецепторов морфину, хотя и слабее последнего. При совместном их применении налор-фин ослабляет или устраняет эффекты морфина, в частности устраняется у г -нетающее действие морфина на дыхание.
Если антагонист связывается с рецептором обратимо (благодаря слабым вандервальсовым или водородным связям), то он, согласно закону действующ и х масс, м о ж е т быть вытеснен при высокой концентрации агониста. Например, у больных, принимающих β-адреноблокаторы, на фоне физической нагрузки происходит увеличение частоты сердечных сокращений, что свидетельствует о способности медиатора симпатической нервной системы — норадреналина — частично устранить действие р-адреноблокатора. Таким образом, агонист и антагонист конкурируют за связь с рецептором по закону действующих масс, т.е. вступают в к о н к у р е н т н ы й а н т а г о н и з м м е ж д у собой. Реже в клинической практике применяют антагонисты, которые необратимо (ковалентно) связываются с рецептором. В этом случае даже при увеличении концентрации агониста не удается восстановить реакцию на стимуляцию рецептора. Подобный антагонизм получил название неконкурентного.
В целом организме агонисты и антагонисты вызывают изменения тех или иных физиологических функций. Действие антагонистов обусловлено тем, что они препятствуют влиянию на специфические рецепторы соответствующих естественных лигандов (например, антагонист м-холинорецепторов атропин препятствует действию на них агониста ацетилхолина). Изменения, которые непосредственно связаны с взаимодействием веществ со специфическими рецепторами, обозначают термином «первичная фармакологическая реакция», которая может быть началом целой серии реакций, приводящих к стимуляции или угнетению определенных физиологических функций. Изменения функций орга-
Фармаколинамика ♦ 85
нов или систем (например, изменения силы и частоты сердечных сокращений, тонуса гладкой мускулатуры внутренних органов, секреции желез, артериального давления и др.), вызываемые ЛС, обозначают как фармакологические эффекты данного ЛС. Например, для сердечных гликозидов первичной фармакологической реакцией является угнетение активности транспортной Na''.K'-АТФ-азы волокон миокарда, которую считают специфическим рецептором для сердечных гликозидов. В связи с этим нарушаются поступление калия в клетки и выход из них натрия, увеличивается содержание кальция в цитоплазме, что способствует взаимодействию актина и миозина. В результате увеличивается сила сердечных сокращений, что служит одним из фармакологических эффектов сердечных гликозидов.
Продолжительное воздействие агонистов на специфические рецепторы нередко сопровождается их десенситизацией (снижением чувствительности). Десенситизация может быть связана с изменениями структуры рецептора, уменьшением их количества (плотности) (в результате ускоренного разрушения или уменьшения синтеза) или с нарушением процессов, которые следуют за возбуждением рецепторов. При этом фармакологические эффекты агонистов становятся менее выраженными.
В большинстве случаев фармакологические эффекты ЛС связаны с их воздействием на соответствующие специфические рецепторы. Однако действие некоторых лекарственных веществ не связано с рецепторами. Так, для осмотических диуретиков маннита и мочевины не существует специфических рецепторов. Эти вещества повышают осмотическое давление в почечных канальцах, вследствие чего нарушается реабсорбиия воды и увеличивается диурез. Со специфическими рецепторами не связано действие адсорбирующих средств, комплексонов.
Способы, которыми ЛС вызывают те или иные фармакологические эффекты, обозначают термином «механизмы действия». Это понятие используют для объяснения действия ЛС на молекулярном, органном и системном уровнях. Механизмы действия отдельных ЛС изучены в разной степени, исследования в этой области ведутся постоянно, причем представления о механизме действия того или иного ЛС по мере получения новых данных могут не только уточняться, но и существенно изменяться.
Предметом фармакодинамики являются также виды действия лекарственных средств. Различают местное, резорбтивное (системное) и рефлекторное действие, главное и нежелательное действие, прямое и косвенное действие, обратимое и необратимое действие, избирательное и неизбирательное, терапевтическое и токсическое действие.
Примером местного действия может быть действие местных анестетиков при поверхностной анестезии. Препараты, тем или иным образом попадающие в системный кровоток, оказывают резорбтивное (системное) действие. Рефлекторно действуют, например, раздражающие вещества.
Главным (основным) называют действие вещества, которое используется в лечебных целях в каждом конкретном случае (в других случаях оно может быть нежелательным). Действие, не имеющее лечебного значения в каком-либо конкретном случае, называют нежелательным. Нежелательное действие, как правило, неблагоприятно для больного.
86 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия «■ Глава 7
Примером прямого действия может быть действие сердечных гликозидов на сердце. Косвенное действие этих веществ проявляется, в частности, увеличением диуреза, связанным с улучшением кровоснабжения почек.
Большинство ЛС действуют обратимо, но возможно и необратимое действие, например необратимое ингибирование ацетилсалициловой кислотой циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1).
ЛС изменяют различные функции организма с различной избирательностью. Обычно ЛС предназначено для лечения одного заболевания или симптома или очень ограниченного их числа. Однако практически нет ЛС, оказывающих абсолютно избирательное действие на тот или иной рецептор, орган или патологический процесс. Каждый препарат имеет более или менее широкий спектр действия и может вызвать ряд желательных или нежелательных реакций. Например, морфин обладает выраженной анальгетической активностью и относится к группе наркотических анальгетиков. Вместе с тем он угнетает дыхание, подавляет кашлевой рефлекс, оказывает седативное действие, вызывает запоры, бронхоспазм, высвобождение гистамина, оказывает антидиуретическое действие и т.д. Очевидно, чем выше избирательность действия ЛС, тем оно лучше. ЛС с низкой избирательностью действия влияют на многие ткани, органы и системы, вызывая множество нежелательных реакций. Так, противоопухолевые средства, действуя на быстро делящиеся клетки, повреждают не только ткань опухоли, но и костный мозг, эпителий кишечника. Однако имеются и препараты с относительно высокой избирательностью действия (блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, агонисты и антагонисты |3Г и |32-адренорецепторов, м- и н-холинорецепторов и т.д.).
Избирательность действия ЛС зависит от его дозы. Чем выше доза препарата, тем менее избирательным он становится. Это относится как к синтетическим веществам, так и к продуктам животного и растительного происхождения. Благодаря хаотическому движению молекулы ЛС оказывается вблизи определенного участка рецептора и при высоком аффинитете дает эффект даже при низкой концентрации. При увеличении концентрации молекулы вступают в реакцию с активными центрами других рецепторов, к которым Л С имеет меньший аффинитет, - возрастает количество фармакологических эффектов, исчезает избирательность (селективность) действия. Например, |Згадренобло-каторы в небольших дозах блокируют только |Згадренорецепторы, а при увеличении дозы они начинают дейстювать на все В-адренорецепторы. В связи с этим при увеличении дозы наряду с некоторым усилением клинического эффекта Л С всегда значительно возрастают частота и количество побочных (нежелательных) реакций. Другим примером является действие антидиуретического гормона гипофиза вазопрессина, который в обычных концентрациях регулирует содержание жидкости в организме, влияя на реабсорбцию воды в почках. Однако в больших дозах вазопрессин может вызвать спазм кровеносных сосудов, в том числе коронарных, и даже смерть.
Фармакодинамика ЛС зависит от многих факторов, в частности от свойств самих веществ, их дозы, времени их назначения, комбинации с другими ЛС, а также от особенностей организма, на который данные вещества воздействуют.
Действие ЛС определяет в первую очередь их химическое строение. В целом вещества со сходной химической структурой имеют и сходные особенности
Фармакодинамика ♦ 87
фармакодинамики. Однако в ряде случаев фармакодинамика веществ с очень близким химическим строением существенно различается. Примером могут служить значительные различия в величине фармакологических эффектов сте-реоизомеров ряда ЛС (адреналин, анаприлин и др.).
Фармаколинамика ЛС может меняться при их повторных введениях. Возможно привыкание к ЛС. Для достижения прежнего эффекта приходится увеличивать дозу ЛС. При повторном введении ЛС достаточно часто еще не все рецепторы освободились от предыдущей дозы или истощено количество медиатора, в результате эффект повторного введения может быть слабее первого (развивается толерантность). Быстрое развитие привыкания обозначают термином «тахифилаксия». Кроме того, при повторных введениях ЛС может развиваться лекарственная зависимость.
При одновременном назначении двух ЛС они могут усиливать (синергизм) или ослаблять (антагонизм) действие друг друга. Различают следующие виды синергизма: потенцирование, аддитивное действие, прямой синергизм, косвенный синергизм. Антагонизм также может быть прямым и косвенным. Антагонизм, связанный с химическим или физико-химическим взаимодействием ЛС, называют антидотизмом.
ЛС, стимулирующие какие-либо функции (стимуляторы ЦНС, гормональные препараты и др.), как правило, более эффективны при угнетении соответствующих функций. Некоторые вещества оказывают терапевтическое действие лишь в условиях патологии, например жаропонижающие и др.
Генетическими особенностями (генетически обусловленными энзимопа-тиями1) объясняют идиосинкразию, т.е. необычные реакции на отдельные ЛС. Примерами идиосинкразии могут быть значительное удлинение действия ди-тилина (недостаточность псевдохолинэстеразы), гемолиз при применении при-махина (недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) и др.
Таким образом, при введении ЛС возможны:
- ожидаемая фармакологическая реакция;
- гиперреактивность (повышенная чувствительность организма к вводимому ЛС);
- толерантность (снижение чувствительности к применяемому ЛС);
- идиосинкразия (индивидуальная повышенная чувствительность к данному ЛС);
- тахифилаксия (быстро развившаяся толерантность).
Действие препарата на организм несколько отсрочено от момента его введения. Выделяют латентный период, период максимального действия, период удержания эффекта и период последействия. В одних случаях латентный период равен секундам (сублингвальная форма нитроглицерина), в других — дням и неделям (верошпирон, кризанол). Длительность латентного периода ЛС определяет его выбор, особенно в ургентных ситуациях. Длительность латентного периода в одних случаях обусловлена постепенным накоплением препарата (например, резохина, делагила) в месте его воздействия, в других зависит от опосредованного (косвенного, непрямого) действия (например, гипотензив-
Энзимопатия - врожденное нарушение структуры или количества какого-либо фермента.
88 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 7
ный эффект β-адреноблокаторов). Период у д е р ж а н и я эффекта - объективный фактор, определяющий кратность и длительность приема ЛС.
Быстрота наступления эффекта, его сила и продолжительность зависят от нескольких факторов.
Имеют значение скорость введения и количество ЛС, вступившего во взаимодействие с рецептором, например внутривенное струйное введение 40 мг фуросемида дает более быстрый и выраженный диуретический эффект, ч е м введение 20 мг также внутривенно или прием 40 мг внутрь.
Важную роль играют состояние функциональных систем, скорость и последовательность реакций, определяющих желаемый эффект. При сохранной функциональной системе время развития фармакологического ответа на адекватное воздействие будет количественно и качественно постоянным. При чрезмерном или недостаточном воздействии возможно развитие нежелательных ответов, подобная же реакция может отмечаться при органических изменениях системы. Так, при сильном болевом синдроме со снижением АД нарушаются как всасывание ЛС, принимаемых внутрь, так и реакции функциональных систем.
Функциональное состояние основных систем зависит и от возраста пациента. Особенно непредсказуемым действие препаратов может быть у новорожденных и пожилых больных.
ВЗАИМОСВЯЗЬ
Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 652 | Нарушение авторских прав
|