АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

И ФАРМАКОДИНАМИКИ

Фармакологический эффект ЛС зависит в первую очередь от его дозы: чем она выше, тем больше выра­жен эффект (до определенного предела). Однако зави­симость может не быть прямо пропорциональной и не всегда повышение дозы приводит к однозначным эф­фектам, поскольку непосредственное воздействие на чувствительные к препарату рецепторы оказывает толь­ко часть ЛС, достигшая молекул-мишеней. Это объяс­няет тесную взаимосвязь фармакодинамики и фарма-кокинетики ЛС. Понять механизм возникновения различий в степени и характере терапевтического эф­фекта и тем более его отсутствия, активно влиять на него, стремясь к индивидуализации и оптимизации фар­макотерапии, невозможно без знания взаимосвязи фар-макокинетики и фармакодинамики.

Рассмотрим простейшие транспортные пути ЛС в организме. При внутривенном введении препарата фаза всасывания отсутствует, поэтому выраженность первич­ного эффекта определяется концентрацией ЛС в облас­ти рецепторов. Если орган (органы), содержащий(щие) чувствительные рецепторы, имеет хорошее кровоснаб­жение, ЛС достаточно быстро поступает к месту его дей­ствия и концентрация ЛС в этой области будет пропор­циональна его концентрации в крови. Однако многие ЛС достигают места действия медленнее, поэтому кон­центрация ЛС в области рецептора не связана прямой зависимостью с содержанием ЛС в крови в начале и середине фазы распределения. Постепенно это соотно­шение меняется, и к концу фазы распределения дости­гается равновесие концентрации ЛС в плазме крови и месте его действия. Считают, что при достижении тако­го равновесия создаются оптимальные условия для раз­вития фармакологического эффекта.

Связь между дозой и эффектом ЛС определена един­ством фармакокинетических и фармакодинамических

90 * Клиническая фармаколо] ия и фармакот*?()апия ф Глава 8

процессов. Концентрация ЛС в плазме крови зависит от введенной дозы и определяется фармакокинетикой (всасыванием, биотрансформацией, экскре­цией), а последовательность биологических реакций характеризует фармако-динамику ЛС.

При прогрессирующем увеличении концентрации ЛС в крови выражен­ность его эффекта постепенно приближается к максимальной. Следует отме­тить, что в диапазоне от 20 до 80% максимального эффекта наблюдается пря­мая зависимость между концентрацией и выраженностью эффекта.

В клинической фармакологии существует несколько терминов, отражаю­щих взаимосвязь эффекта и концентрации ЛС в крови.

Минимальная терапевтическая концентрация ЛС - это концентрация ЛС в крови, вызывающая эффект, равный 50% максимального (EC_W).

Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) -это интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочных действий.

Терапевтическая широта ЛС — это отношение верхней границы терапевти­ческого диапазона к его нижней границе

Средняя терапевтическая концентрация — промежуточное (среднее) значе­ние терапевтического диапазона.

Чем выше эти показатели, тем безопаснее препарат и тем реже развивают­ся нежелательные явления при его приеме. Такие препараты дают врачу и фармацевту большую свободу в подборе эффективных доз. Широкий терапев­тический диапазон имеют пенициллины, фуросемид. Например, в случае ле­чения бензилпенициллином мёнингококкового менингита для создания тера­певтических концентраций бензилпенициллина в спинномозговой жидкости в связи с плохим проникновением препарата через гематоэнцефалический барьер врач может значительно (в несколько раз) увеличивать дозы бензилпе­нициллина по сравнению с дозами пенициллина, применяемыми при лече­нии других инфекций (например, пневмококковой пневмонии) и при этом не опасаться развития нежелательных токсических явлений. Наоборот, от врача и фармацевта требуется особая осторожность в подборе эффективных доз пре­паратов с узким терапевтическим диапазоном (теофиллин, сердечные глико-зиды, гентамицин и т.п.).

Другим показателем безопасности ЛС является терапевтический индекс (оп­ределяемый при исследовании препарата на животных), который представля­ет собой отношение средней летальной дозы к средней терапевтической дозе (LD^ED^), Чем выше терапевтический индекс, тем безопаснее ЛС.

После однократного приема внутрь концентрация ЛС в крови нарастает, достигает максимума, а затем снижается. Терапевтический эффект развивает­ся тогда, когда концентрация Л С в крови достигает терапевтическою диапазо­на, и сохраняется, пока не станет ниже минимальной терапевтической. Таким образом, чем дольше концентрация поддерживается в терапевтическом диапа­зоне, тем продолжительнее фармакологический эффект. Простейший способ продления действия ЛС — увеличение дозы, но возможности увеличения дозы ограничены, так как если концентрация ЛС превысит верхнюю границу тера­певтического диапазона, могут развиться побочные действия. Выраженность первичного эффекта определяется также состоянием рецепторов, чувствитель-

Взаимосвязь фармакокинетаки и фармаколинамики ♦ 91

ных к ЛС. При хорошем кровоснабжении органа-мишени и достаточно быст­ром поступлении ЛС из плазмы концентрация ЛС в области рецепторов (сле­довательно, и выраженность эффекта) пропорциональна его концентрации в крови. В свою очередь концентрация ЛС в крови, как правило, пропорцио­нальна введенной дозе.

В некоторых случаях индивидуальные различия чувствительности к ЛС, например к β-адреноблокаторам, настолько велики, что средние значения гра­ниц терапевтического диапазона не имеют большого значения для индивиду­ального подбора режима дозирования. Для некоторых ЛС индивидуальные границы сравнительно мало отличаются от усредненных, что позволяет назна­чать средние терапевтические дозы.

Важной характеристикой ЛС является период полуэлиминации. В боль­шинстве случаев для поддержания терапевтической концентрации ЛС в крови режим дозирования ориентируется на время полужизни ЛС в плазме. Однако кратность введения некоторых ЛС не коррелирует с периодом полуэлимина­ции препарата из плазмы. Это может быть связано с разными причинами.

Быстро покидая плазму, препарат может значительно дольше задерживать­ся в тканях. Например, в зависимости от периода полуэлиминации все НПВС разделяются на быстровыводимые, имеющие полуэлиминацию не более 4 ч, и медленновыводимые, у которых этот показатель составляет 12 ч и более. Од­нако фармакокинетические параметры НПВС в синовиальной жидкости и ткани могут существенно отличаться от сывороточных, и различия НПВС по перио­ду полуэлиминации в полости сустава становятся менее существенными, чем в кровяном русле. Синовиальная концентрация медленновыводимых препа­ратов коррелирует с концентрацией в сыворотке, а у быстровыводимых пре­паратов она сначала низкая, а затем существенно нарастает и может превы­шать сывороточную. Это позволяет объяснить длительно сохраняющуюся противовоспалительную и анальгетическую активность быстровыводимых НПВС. Например, при ревматоидном артрите назначение ибупрофена 2 раза в сутки столь же эффективно, как и 4-кратный прием препарата, несмотря на очень короткий период полуэлиминации ибупрофена из плазмы (2,1 ч).

Другой причиной может быть то, что некоторые ЛС, быстро покидая плаз­му, могут вступать с рецепторами в сильную и прочную связь, продолжитель­ность которой превышает период их циркуляции в крови.

Третьим фактором, нередко осложняющим подбор доз для установления терапевтического диапазона, является образование активных метаболитов. В таких случаях необходимо дополнительно определять в плазме крови их кон­центрации. Если активность метаболита равна таковой у исходного ЛС, доста­точно суммировать их концентрации. Однако эффекты метаболитов нередко отличаются от эффектов исходного препарата, что осложняет определение те­рапевтического диапазона.

Знание границ терапевтического диапазона и фармакокинетических пара­метров ЛС дает возможность рассчитать режим дозирования, обеспечиваю­щий поддержание средней концентрации ЛС в терапевтическом диапазоне. Индивидуализация терапии сводится при этом к расчету режима дозирования в соответствии со значениями фармакокинетических параметров ЛС у конк­ретного пациента. Например, если у больного общий клиренс препарата по

92 <• Клиническая фармакология и фармакотерапия Ф Глава S

каким-то причинам значительно ниже, чем средние значения в обшей попу­ляции, ему следует назначить более низкую поддерживающую дозу во избежа­ние кумуляции и развития побочных эффектов.

Если Т_1/2 существенно короче, чем у пациентов из общей популяции, для эффективности терапии следует назначать препарат через меньший интервал времени, так как иначе эффективная концентрация ЛС не будет достигнута. Например, у курильщиков ускоряется метаболизм теофиллина и соответственно уменьшается период его полувыведения. Для курильщиков приходится увели­чивать или разовые дозы препарата, или кратность его введения для удержа­ния концентрации теофиллина в терапевтическом диапазоне.

Если у больного нарушены функции почек и необходим лекарственный препарат, выводимый с мочой в основном в неизмененном виде, назначение его в терапевтической дозе может привести к развитию токсического дей­ствия. Дозу следует уменьшить до установления равновесной концентрации ЛС в крови, равной таковой у больного с нормальными функциями почек.

При заболеваниях печени корректируют дозу ЛС, подвергающегося био­трансформации в печени. Необходимо учитывать, что обший клиренс ЛС при циррозе печени или гепатите может уменьшаться или увеличиваться. Однако величину таких изменений невозможно рассчитать или предсказать по резуль­татам обычных функциональных проб. Установлено, что при значительном сни­жении печеночного кровотока клиренс ЛС уменьшается, поэтому косвенное определение печеночного кровотока позволяет предположить возможный ха­рактер изменения печеночного клиренса ЛС. Однако наиболее достоверны оценка клинического эффекта ЛС и определение его концентрации в плазме крови.

При остром и хроническом нарушении кровообращения снижаются пер­фузия тканей, кровоток в печени и почках, что приводит к снижению общего клиренса ЛС и накоплению его в организме. Концентрация ЛС в крови в первые дни приема остается невысокой, но постепенно увеличивается и мо­жет достичь токсических значений. Функциональное состояние многих ре­цепторов изменено вследствие гипоксии, поэтому развитие фармакологичес­ких эффектов может быть непредсказуемым.

Особое внимание необходимо уделить фармакотерапии при болевых реак­циях. Поскольку всасывание ЛС при боли уменьшено, а объем венозной кро­ви во внутренних органах увеличен, поступление ЛС в системное кровообра­щение при приеме внутрь снижено и, следовательно, эффект назначенной дозы может быть незначительным.

При заболеваниях, которые сопровождает гипоальбуминемия, связывание ЛС, особенно имеющих кислые и нейтральные значения рН, снижено, а кон­центрация свободной фракции повышена, поэтому возрастает риск токсичес­кого действия. В связи с этим дозу ЛС, связывающихся с белком в плазме крови на 85% и более, при гипоальбуминемии следует уменьшить.

На практике для оценки терапевтического диапазона применяют значения равновесной концентрации, при регулярном приеме ЛС она устанавливается через промежуток времени, равный 5-7 периодов Т_1/2 Ее определяют утром натощак после последнего приема ЛС, т.е. через 8, 12, 24 ч (в зависимости от кратности приема). Полученные результаты сопоставляют с данными для здо-

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики ♦ 93

ровых лиц (табл. 8.1). Регулярный контроль за равновесной концентрацией называют лекарственным мониторингом. При значительном отклонении рав­новесной концентрации от ожидаемого терапевтического диапазона необхо­дима коррекция дозы препарата.

Доза ЛС, позволяющая установить постоянную адекватную величину рав­новесной концентрации, это поддерживающая лоза.

Применение лекарственного мониторинга особенно необходимо при на­значении ЛС с узким терапевтическим диапазоном, так как небольшие нару­шения дозы, изменения фармакокинетики могут вызвать как повышение, так

Таблица 8.1. Терапевтический диапазон ЛС

94 4- Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 8

и снижение содержания ЛС в организме. При длительном применении ЛС этой группы необходимо регулярно следить за равновесной концентрацией, особенно в случае отсутствия или чрезмерной выраженности эффекта. Напри­мер, у больного бронхиальной астмой при приеме пролонгированной формы теофиллина в дозе 0,6 г/сут участились приступы бронхоспазма. Требуется увеличить дозу препарата или заменить его другим, более эффективным ЛС. Концентрация теофиллина в плазме крови оказалась равной 17 мкг/мл, т.е. на верхней границе терапевтического диапазона, поэтому в данном случае тео-филлин нужно отменить, заменив другим ЛС.

Узкий терапевтический диапазон имеют противосудорожные средства, ами-ногликозиды, дигоксин и дигитоксин, теофиллин, циклоспорин, метотрексат, многие противоаритмические средства.

Таким образом, задача фармакокинетики и фармакодинамики — дать обо­снованные рекомендации по режиму назначения препаратов (поддерживаю­щим дозам и кратности приема), способному обеспечить быстрое достиже­ние и длительное поддержание концентрации ЛС в терапевтическом диапазоне.

Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 1390 | Нарушение авторских прав