АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Распределение ЛС в организме

ЛС циркулируют в плазме частично в свободном виде, а частично будучи связанными с белками плазмы¹. При этом фармакологически активна только не связанная с белками фракция. Свободная и связанная фракции находятся в состоянии равновесия: молекулы ЛС сравнительно быстро (Т_1\2 связи ЛС с молекулой альбумина составляет около 20 мс) переходят из одной фракции в другую.

Основным белком плазмы, связывающим ЛС (главным образом со свой­ствами кислот), является альбумин. Он обладает отрицательным зарядом. Аль­бумина в плазме настолько много, что полное насыщение каким-либо ЛС всех молекул альбумина происходит очень редко. Например, чтобы произошло на­сыщение всех белковых связей пенициллином, этот препарат нужно применять в чрезвычайно высоких дозах - 50-100 млн ЕД/сут². Насыщение связи с альбу­мином может быть актуальным при применении клофибрата и дизопирамида.

Помимо альбумина, за связь с ЛС отвечают липопротеины и а_гкислый гли-копротеин (с этими переносчиками вступают в связь ЛС, имеющие свойства оснований). Концентрация гликопротеина увеличивается при стрессе, инфарк­те миокарда и некоторых других заболеваниях. Некоторые ЛС связываются с

¹ Транспортные белки плазмы отвечают за перенос кортизола, дигоксина, железа, меди и многих других веществ. Стандартная доза пенициллина при лечении тяжелых инфекций не превышает 12 млн ЕД.

поверхностью эритроцитов и других форменных элементов крови (хинидин, ами­назин).

В качестве связывающих веществ могут выступать практически все белки, а также форменные элементы крови. Набор связывающих компонентов в тка­нях еще больше. ЛС могут связываться с одним или несколькими белками. Например, тетрациклин на 14% связывается с альбуминами, на 38% - с раз­личными липопротеинами, на 8% — с другими белками сыворотки крови. Обычно, когда идет речь о связывании ЛС с белками плазмы, имеется в виду суммарная связь данного вещества с белками и другими фракциями сыворотки.

Ряд тканевых структур также активно связывает определенные химические вещества. Например, ткань щитовидной железы накапливает соединения йода и меди, костная ткань — тетрациклины и т.д.

В большинстве случаев белок играет роль депо и участвует в регуляции баланса между связанным препаратом и его активной формой. Каждая уда­ленная из циркуляции (связь с рецептором, выведение из организма) молеку­ла активного препарата возмещается путем диссоциации очередного белково­го комплекса. Однако если сродство препарата к белкам и жирам тканей выше, чем к белкам плазмы, то его концентрация в плазме низкая, а в тканях высо­кая. Например, некоторые антибиотики накапливаются в тканях в концентра­циях, в 5 — 1 0 раз и более превышающих плазменные (макролиды, фторхино-лоны). Многие НПВС (ортофен, бутадион) имеют высокое сродство к белкам синовиальной жидкости, поэтому уже через 12 ч после введения в плазме крови они практически отсутствуют, а их содержание в ткани сустава остается на высоком уровне.

Фармакологический эффект препарата определяется в первую очередь ко­личеством несвязанного ЛС, так как именно эта фракция взаимодействует с рецепторами. Это особенно актуально для ЛС со связыванием с белками более чем на 85% (табл. 5.1). Например, сокращение связанной с белками фракции ЛС с 98 до 96% (при заболевании или вследствие конкуренции за связь с белком со стороны другого ЛС) означает увеличение концентрации свободной фракции препарата в 2 раза. Фармакологическое действие при этом может значительно усилиться (вплоть до появления симптомов передозировки).

Связывание ЛС с белками крови способно изменяться:

• при нарушении функции почек. Считается, что в этой ситуации про­дукты метаболизма задерживаются в организме и могут конкурировать с ЛС за связь с альбумином;

• при печеночной недостаточности и некоторых формах анемии (мало­кровия). Увеличивается количество билирубина (желтуха), который также спо­собен вытеснять молекулы ЛС из связи с альбумином. Таким образом, у боль­ных может увеличиваться свободная фракция препаратов с высоким сродством к белкам (диазепам, фенитион);

• при снижении уровня альбумина (печеночная недостаточность, хрони­ческие инфекции, длительное голодание и другие патологические состояния);

• при беременности последнего триместра (причины изучены недоста­точно);

• при конкуренции ЛС за связь с белком, когда более активные препара­ты вытесняют ЛС, имеющие меньшее сродство к этим белкам. Более подроб­но эти вопросы рассматриваются в главе, посвященной взаимодействию ЛС;

• при насыщении связи ЛС с белками плазмы (см. выше).

Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 476 | Нарушение авторских прав