АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
Генетические факторы, в л и я ю щ и е на фармакокинетику ЛС
Генетические факторы влияют на все этапы фармакокинетики ЛС: всасывание, распределение, метаболизм (биотрансформацию), выведение (см. главу 5). Наибольшее клиническое значение имеет генетический полиморфизм ферментов метаболизма ЛС. Генетический полиморфизм свойствен как ферментам I фазы метаболизма1 (изоферменты цитохрома Р450, дигидропиримидин-дигидрогеназа, бутирилхолинэстераза, параоксоназа), так и ферментам II фазы метаболизма2 (N-ацетилтрансфераза, тиопурин S-метилтрансфераза, эпоксид-гидролаза). Экспрессия3 мутантных генов приводит к синтезу ферментов с измененной активностью, что обусловливает изменение скорости метаболизма ЛС (замедление или ускорение). В зависимости от скорости метаболизма ЛС популяцию разделяют на следующие группы.
• Экстенсивные (активные) метаболизаторы (extensive metabolism), имеющие нормальный ген того или иного фермента. К активным метаболизато-рам принадлежит большинство населения.
• Медленные метабол изаторы (poor metabolism, PM) — носители мутаций гена, либо приводящих к синтезу дефектного фермента, либо вовсе не синтезирующих данный фермент. У медленных метаболизаторов ЛС накапливаются в высоких концентрациях, что приводит к появлению нежелательных лекарственных реакций вплоть до интоксикации. В связи с этим медленным метаболизаторам нужно тщательно подбирать дозу ЛС.
• Сверхактивные, или быстрые, метаболизаторы (ultraextensive metabolism) — носители мутаций, приводящих к синтезу фермента с высокой метаболизиру-
1 Реакции I фазы метаболизма (несинтетические реакции) - реакции, в которых ЛС переходят в более полярные и более водорастворимые (гидрофильные) соединения, чем исходное вещество, в результате присоединения или освобождения активных функциональных групп (например, -ОН, -NH2, -SH).
2 Реакции II фазы метаболизма (синтетические реакции, конъюгация) - реакции, в которых ЛС или их метаболиты путем соединения (конъюгации) с различными эндогенными веществами превращаются в гидрофильные соединения.
3 Экспрессия гена — функционирование гена в виде синтеза соответствующего белка.
Клиническая фармакогенетика ф 79
юшей активностью. Следствием этого становится недостаточная для достижения терапевтического эффекта концентрация ЛС в крови. Для сверхактивных метаболизаторов доза ЛС должна быть выше среднетерапевтической.
Распространенность медленных и быстрых метаболизаторов по различным ферментам метаболизма Л С в различных популяциях представлена в табл. 6.1.
Наибольшее клиническое значение имеет генетический полиморфизм изо-ферментов цитохрома Р4501: 2D6 (CYP2D6) метаболизирует около 20% всех известных ЛС, 2С9 (CYP2C9) метаболизирует 18,5% ЛС, а также полиморфизм изофермента 2С19: CYP2C19 метаболизирует около 8,3% ЛС. В конце 70-х годов XX в. отмечено различие гипотензивного эффекта у больных артериальной гипертензией, применявших дебризохин (ЛС из группы а-адрено-блокаторов). Тогда же было сформулировано предположение о различии в скорости метаболизма (гидроксилирования) дебризохина у разных индивидуумов. У медленных метаболизаторов дебризохина гипотензивный эффект препарата был наиболее выражен. Позднее было показано, что у медленных метаболизаторов замедлен метаболизм и некоторых других ЛС, в том числе фенацетина, нортриптилина, фенформина, спартеина, энкаинида, пропрано-лола, гуаноксана, амитриптилина, метопролола. Так, например, у медленных метаболизаторов по цитохрому 2D6 при применении кардиоселективного (|3 -адреноблокатора метопролола гораздо чаше наблюдается бронхоспазм (мето-пролол накапливается в крови в таких концентрациях, при которых кардиосе-лективность теряется). Фармакологический ответ на кодеин у медленных метаболизаторов по цитохрому 2D6 также изменен — менее выражен анальге-тический эффект. Этот феномен объясняется снижением О-деметилирования кодеина, при котором образуется морфин. Медленным метаболизаторам для предотвращения нежелательных лекарственных реакций и интоксикации чаше всего необходима коррекция дозы ЛС-субстратов цитохрома Р450.
Наиболее распространенные клинически значимые мутантные аллели2 изо-ферментов цитохрома Р450 представлены в табл. 6.2.
Имеются данные о том, что у медленных метаболизаторов по цитохрому 2D6 чаше развиваются некоторые злокачественные новообразования: рак мочевого пузыря, желудка, глотки, легких (особенно у курильщиков), первичный рак печени. Предполагают, что причиной большей распространенности рака легкого у данной категории пациентов является их неспособность мета-болизировать никотин.
Влияние генетических факторов на всасывание, распределение и выведение ЛС изучено недостаточно, их клиническое значение требует уточнения. Однако имеются данные о роли генетического полиморфизма гликопротеина
80 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия <• Глава 6
Таблица 6.1. Распространенность медленных и быстрых метэболизаторов по отдельным ферментам метаболизма в различных популяциях
Ферментметаболизма
| Фенотип
| Популяция (этническая группа)
| Частота,%
| "1
| Медленные метабол и-
| Белое население США
|
|
Афроамери кан цы
|
|
Коренное население Северной Америки
| l^t
|
Арабы
|
|
Китайцы
| 0,7-1
|
Европейцы
| 5-10
|
Словаки
|
|
Японцы
|
|
Ганийцы
| 0-7,1
|
Нигерийцы
| 0-8,1
|
Египтяне
| 1,4
|
Гренландцы
| 3,2
|
Жители Гонконга
|
|
Быстрые метаболнза-торы
| Европейцы
|
|
Испанцы
|
|
Скандинавы
| 1,5
| ™~
| Медленные метаболи-
| Белое население США
| 0,06
|
Афроамериканцы
| 0,05
|
Китайцы
| 0,026
|
Европейцы
| 1-3
| CYP2C19
| Медленные метабол и-заторы
| Белое население США
|
|
Коренное население Северной Америки
|
|
Европейцы
| 2-5
|
Азиатское население
| 15-20
| Дигидропиримиди нди-гидрогеназа
| Медленные метаболи-заторы
| Японцы
| 0,01
| N - ацети лтрансфераза
| Медленные метабол и-заторы (ацетиляторы)
| Белое население США
|
|
Афроа мериканц ы
|
|
Коренное население Северной Америки
|
|
Европейцы
| 50-58,6
|
Монголоиды
| 10-15
|
Эскимосы
| 10,5
|
Японцы
|
|
Китайцы
|
|
Индусы
|
|
Московская популяция
|
|
Египтяне
|
| Тиопурин S-метилтранс-ф ер аза
| Медленные метаболи-заторы
| Афроамерикан цы
| 4,6
|
Европейцы
| 3,7
| Клиническая фармакогенетика ♦ 81
Таблица 6.2. Наиболее распространенные клинически значимые мутантные аллели изоферментов цитохрома Р450
Мутантный аллель
| Изменение нуклеотид-ной последовательности гена
| Изменение аминокислотной последовательностибелка
| Результат мутации
| CYP2D63A
| Выпадение аденшювого иуклеотида в положении 2549
| Отсутствие синтеза белка
| Отсутствие активности цитохрома 2D6
| CYP2D64A
| Замена цитидилового иуклеотида тимидиловым в положении 100
| Замена пролина цистси-ном в положении 34
| Снижение активности цитохрома 2D6
| CYP2D65
| Выпадение гена
| Отсутствие синтеза белка
| Отсутствие активности цитохрома 2D6
| CYP2C92
| Замена цитидилового иуклеотида тимидиловым в положении 430
| Замена аргинина цистси-ном в положении 144
| Снижение активности цитохрома 2С9
| CYP2C9-3
| Замена аденилового иук-леотида цитидиловым в положении 1075
| Замена изолейцина лейцином в положении 359
| Снижение активности цитохрома 2С9
| CYP2A6-2
| Замена тимидилового иуклеотида адениловым в положении 1075
| Замена лейцина гистиди-ном в положении 160
| Снижение активности цитохрома 2А6
| Р, который представляет собой белок-переносчик, локализованный на мембране клеток кишечника (энтероцитах) и играющий роль своеобразного насоса, выкачивающего некоторые ЛС (дигоксин, верапамил, дилтиазем, ингибиторы ВИЧ-протеазы, колхицин, циклоспорин А и др.) из клетки в просвет кишечника. Гликопротеин Р является адаптационным механизмом, возникшим в процессе эволюции для защиты организма человека от чужеродных химических соединений (ксенобиотиков). Идентифицировано несколько мутаций в гене гликопротеина Р, приводящих к изменению фармакокинетики перечисленных выше ЛС.
Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 564 | Нарушение авторских прав
|