АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Генетические факторы, в л и я ю щ и е на фармакокинетику ЛС

Прочитайте:
  1. Акселерация. Факторы, влияющие на физическое развитие ребенка.
  2. Внешнее дыхание. Биомеханика вдоха и выдоха. Факторы, обуславливающие эластическую тягу легких. Роль сурфактанта в вентиляции легких.
  3. Г л а в а 14 ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ИММУНИТЕТА
  4. Гемодинамика. Факторы, определяющие движение крови по сосудам. Основные показатели гемодинамики.
  5. Гемостаз. Основные факторы, участвующие в свертываемости крови.
  6. Генетические (наследственные) заболевания.
  7. Генетические анамалии у с.х. животных
  8. Генетические взаимодействие между вирусами (комплементация, рекомбинация). Негенетическое взаимодействие вирусов (интерференция, фенотипическое смешение).
  9. Генетические взаимодействие между вирусами (комплементация, рекомбинация). Негенетическое взаимодействие вирусов (интерференция, фенотипическое смешение).
  10. Генетические изменения и филогения: гибридизация ДНК

Генетические факторы влияют на все этапы фармакокинетики ЛС: всасыва­ние, распределение, метаболизм (биотрансформацию), выведение (см. главу 5). Наибольшее клиническое значение имеет генетический полиморфизм фер­ментов метаболизма ЛС. Генетический полиморфизм свойствен как фермен­там I фазы метаболизма1 (изоферменты цитохрома Р450, дигидропиримидин-дигидрогеназа, бутирилхолинэстераза, параоксоназа), так и ферментам II фазы метаболизма2 (N-ацетилтрансфераза, тиопурин S-метилтрансфераза, эпоксид-гидролаза). Экспрессия3 мутантных генов приводит к синтезу ферментов с измененной активностью, что обусловливает изменение скорости метаболиз­ма ЛС (замедление или ускорение). В зависимости от скорости метаболизма ЛС популяцию разделяют на следующие группы.

• Экстенсивные (активные) метаболизаторы (extensive metabolism), име­ющие нормальный ген того или иного фермента. К активным метаболизато-рам принадлежит большинство населения.

• Медленные метабол изаторы (poor metabolism, PM) — носители мута­ций гена, либо приводящих к синтезу дефектного фермента, либо вовсе не синтезирующих данный фермент. У медленных метаболизаторов ЛС накапли­ваются в высоких концентрациях, что приводит к появлению нежелательных лекарственных реакций вплоть до интоксикации. В связи с этим медленным метаболизаторам нужно тщательно подбирать дозу ЛС.

• Сверхактивные, или быстрые, метаболизаторы (ultraextensive metabolism) — носители мутаций, приводящих к синтезу фермента с высокой метаболизиру-

1 Реакции I фазы метаболизма (несинтетические реакции) - реакции, в которых ЛС переходят в
более полярные и более водорастворимые (гидрофильные) соединения, чем исходное вещество,
в результате присоединения или освобождения активных функциональных групп (например,
-ОН, -NH2, -SH).

2 Реакции II фазы метаболизма (синтетические реакции, конъюгация) - реакции, в которых ЛС
или их метаболиты путем соединения (конъюгации) с различными эндогенными веществами
превращаются в гидрофильные соединения.

3 Экспрессия гена — функционирование гена в виде синтеза соответствующего белка.


Клиническая фармакогенетика ф 79

юшей активностью. Следствием этого становится недостаточная для достиже­ния терапевтического эффекта концентрация ЛС в крови. Для сверхактивных метаболизаторов доза ЛС должна быть выше среднетерапевтической.

Распространенность медленных и быстрых метаболизаторов по различным ферментам метаболизма Л С в различных популяциях представлена в табл. 6.1.

Наибольшее клиническое значение имеет генетический полиморфизм изо-ферментов цитохрома Р4501: 2D6 (CYP2D6) метаболизирует около 20% всех известных ЛС, 2С9 (CYP2C9) метаболизирует 18,5% ЛС, а также полимор­физм изофермента 2С19: CYP2C19 метаболизирует около 8,3% ЛС. В конце 70-х годов XX в. отмечено различие гипотензивного эффекта у больных арте­риальной гипертензией, применявших дебризохин (ЛС из группы а-адрено-блокаторов). Тогда же было сформулировано предположение о различии в скорости метаболизма (гидроксилирования) дебризохина у разных индивиду­умов. У медленных метаболизаторов дебризохина гипотензивный эффект пре­парата был наиболее выражен. Позднее было показано, что у медленных мета­болизаторов замедлен метаболизм и некоторых других ЛС, в том числе фенацетина, нортриптилина, фенформина, спартеина, энкаинида, пропрано-лола, гуаноксана, амитриптилина, метопролола. Так, например, у медленных метаболизаторов по цитохрому 2D6 при применении кардиоселективного (|3 -адреноблокатора метопролола гораздо чаше наблюдается бронхоспазм (мето-пролол накапливается в крови в таких концентрациях, при которых кардиосе-лективность теряется). Фармакологический ответ на кодеин у медленных метаболизаторов по цитохрому 2D6 также изменен — менее выражен анальге-тический эффект. Этот феномен объясняется снижением О-деметилирования кодеина, при котором образуется морфин. Медленным метаболизаторам для предотвращения нежелательных лекарственных реакций и интоксикации чаше всего необходима коррекция дозы ЛС-субстратов цитохрома Р450.

Наиболее распространенные клинически значимые мутантные аллели2 изо-ферментов цитохрома Р450 представлены в табл. 6.2.

Имеются данные о том, что у медленных метаболизаторов по цитохрому 2D6 чаше развиваются некоторые злокачественные новообразования: рак мо­чевого пузыря, желудка, глотки, легких (особенно у курильщиков), первич­ный рак печени. Предполагают, что причиной большей распространенности рака легкого у данной категории пациентов является их неспособность мета-болизировать никотин.

Влияние генетических факторов на всасывание, распределение и выведе­ние ЛС изучено недостаточно, их клиническое значение требует уточнения. Однако имеются данные о роли генетического полиморфизма гликопротеина


80 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия <• Глава 6

Таблица 6.1. Распространенность медленных и быстрых метэболизаторов по отдельным ферментам метаболизма в различных популяциях

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ферментметаболизма Фенотип Популяция (этническая группа) Частота,%
"1 Медленные метабол и- Белое население США  
Афроамери кан цы  
Коренное население Се­верной Америки l^t
Арабы  
Китайцы 0,7-1
Европейцы 5-10
Словаки  
Японцы  
Ганийцы 0-7,1
Нигерийцы 0-8,1
Египтяне 1,4
Гренландцы 3,2
Жители Гонконга  
Быстрые метаболнза-торы Европейцы  
Испанцы  
Скандинавы 1,5
™~ Медленные метаболи- Белое население США 0,06
Афроамериканцы 0,05
Китайцы 0,026
Европейцы 1-3
CYP2C19 Медленные метабол и-заторы Белое население США  
Коренное население Се­верной Америки  
Европейцы 2-5
Азиатское население 15-20
Дигидропиримиди нди-гидрогеназа Медленные метаболи-заторы Японцы 0,01
N - ацети лтрансфераза Медленные метабол и-заторы (ацетиляторы) Белое население США  
Афроа мериканц ы  
Коренное население Се­верной Америки  
Европейцы 50-58,6
Монголоиды 10-15
Эскимосы 10,5
Японцы  
Китайцы  
Индусы  
Московская популяция  
Египтяне  
Тиопурин S-метилтранс-ф ер аза Медленные метаболи-заторы Афроамерикан цы 4,6
Европейцы 3,7

Клиническая фармакогенетика ♦ 81

Таблица 6.2. Наиболее распространенные клинически значимые мутантные аллели изоферментов цитохрома Р450

 

Мутантный аллель Изменение нуклеотид-ной последовательности гена Изменение аминокис­лотной последователь­ностибелка Результат мута­ции
CYP2D63A Выпадение аденшювого иуклеотида в положении 2549 Отсутствие синтеза белка Отсутствие актив­ности цитохрома 2D6
CYP2D64A Замена цитидилового иуклеотида тимидиловым в положении 100 Замена пролина цистси-ном в положении 34 Снижение актив­ности цитохрома 2D6
CYP2D65 Выпадение гена Отсутствие синтеза белка Отсутствие актив­ности цитохрома 2D6
CYP2C92 Замена цитидилового иуклеотида тимидиловым в положении 430 Замена аргинина цистси-ном в положении 144 Снижение актив­ности цитохрома 2С9
CYP2C9-3 Замена аденилового иук-леотида цитидиловым в положении 1075 Замена изолейцина лей­цином в положении 359 Снижение актив­ности цитохрома 2С9
CYP2A6-2 Замена тимидилового иуклеотида адениловым в положении 1075 Замена лейцина гистиди-ном в положении 160 Снижение актив­ности цитохрома 2А6

Р, который представляет собой белок-переносчик, локализованный на мемб­ране клеток кишечника (энтероцитах) и играющий роль своеобразного насо­са, выкачивающего некоторые ЛС (дигоксин, верапамил, дилтиазем, ингиби­торы ВИЧ-протеазы, колхицин, циклоспорин А и др.) из клетки в просвет кишечника. Гликопротеин Р является адаптационным механизмом, возник­шим в процессе эволюции для защиты организма человека от чужеродных химических соединений (ксенобиотиков). Идентифицировано несколько му­таций в гене гликопротеина Р, приводящих к изменению фармакокинетики перечисленных выше ЛС.


Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 564 | Нарушение авторских прав







При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.009 сек.)