АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Глюкокортикоїди

Найбільш поширеним препаратом глюкокортикоїдів для перорального застосування у гастроентерологічній практиці є преднізолон. Він має середню тривалість дії, що дозволяє приймати його 1 раз на добу.

Гідрокортизон у клізмах, супозиторіях та пінці для ректального застосування використовують для максимального посилення місцевого впливу і зменшення системної абсорбції при місцевій терапії з приводу запальних захворювань кишечнику, що локалізовані у ректосигмоїдній ділянці. Абсорбція гідрокортизону при ректальному введенні зменшується, поглинається близько 15–30 % абсорбованого препарату.

Будезонід

Фармакодинаміка, фармакокінетика. Сильний синтетичний аналог преднізолону, що має високу спорідненість до рецепторів глюкокортикоїдів, проте піддається швидкому метаболізму під час першого проходження через печінку (зокрема CYP3A4), що зумовлює низьку біодоступність за перорального застосування. Біодоступність будезоніду з капсул з дозованим вивільненням діючої речовини становить близько 10 %.

Як і в інших тканинах, глюкокортикоїди інгібують продукцію запальних цитокінів (фактора некрозу пухлин‑α, інтерлейкіну‑1) та хемокінів (інтерлейкіну‑8), зменшують експресію прозапальних молекул клітинної адгезії, пригнічують транскрипцію гена NO‑синтази, фосфоліпази А₂, циклооксигенази‑2 та ядерного фактора‑κВ.

Показання та спосіб застосування. Глюкокортикоїди широко використовують у лікуванні пацієнтів із запальними захворюваннями кишечнику помірної та високої активності. В активній фазі захворювання глюкокортикоїди звичайно призначають у початковій дозі 40–60 мг/добу за преднізолоном. Вищі дози мають більшу ефективність, але й значно більшу кількість побічних ефектів. Якщо у хворого досягається відповідь на терапію в початковій дозі (оцінюють через 1–2 тиж), дозу поступово знижують для мінімізації побічних ефектів. У пацієнтів з тяжкими формами запальних захворювань кишечнику препарати як правило призначають внутрішньовенно.

При запальних захворюваннях кишечнику з локалізацією в ректосигмоїдній ділянці перевагу надають ректальним формам, зважаючи на їх низьку системну абсорбцію.

Пероральні форми будезоніду з дозованим вивільненням діючої речовини (9 мг/добу) переважно використовують при активних формах хвороби Крона легкого та помірного ступеня із залученням клубової кишки та проксимальних відділів товстої кишки. Він має дещо нижчу ефективність щодо досягнення клінічної ремісії порівняно з преднізолоном, проте системні побічні ефекти внаслідок прийому будезоніду виражені значно менше.

Кортикостероїди не використовують для підтримувальної терапії з метою збереження ремісії. Для цього слід використовувати інші препарати, зокрема аміносаліцилати або імуносупресори.

Побічні дії. Іноді відзначають побічні ефекти, типові для системних глюкокортикостероїдів (кушингоїдний ефект). Вони залежать від дози, тривалості лікування, одночасного або попереднього застосування інших глюкокортикостероїдів та індивідуальної чутливості. Частота «глюкокортикостероїдних» ефектів будезоніду приблизно вдвічі нижча, ніж при пероральному прийомі еквівалентних доз преднізолону.

Шкірні реакції. Алергійна екзантема, червоні стриї, петехії, екхімози, стероїдні акне, сповільнене загоєння ран, контактний дерматит.

Опорно-рухова система. Остеопороз, асептичний некроз кісток (голівок стегнової та плечової кісток).

Орган зору. Глаукома, катаракта.

Центральна нервова система. Депресія, дратівливість, ейфорія.

Шлунково-кишковий тракт. Диспепсичні явища, стероїдна виразка дванадцятипалої кишки, панкреатит.

Ендокринні розлади. Сидром Кушинга, цукровий діабет, порушення толерантності до глюкози, затримка натрію в організмі з появою набряків, посилена екскреція калію, порушення функції та атрофія кори надниркових залоз, затримка росту у дітей, порушення секреції статевих гормонів (аменорея, гірсутизм, імпотенція).

Серцево-судинна система. Артеріальна гіпертензія, ризик розвитку тромбозу, васкуліт (синдром відміни після тривалого прийому).

Імунна система. Зниження імунітету (підвищений ризик розвитку інфекції).

При заміні системних глюкокортикостероїдів на будезонід, що чинить переважно місцеву дію, можуть загострюватися або виникати позакишкові прояви захворювання (особливо ураження шкіри та суглобів).

Будезонід може спричиняти пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-адренокортикальної системи і зниження стресової реактивності.

Взаємодії. Будезонід може підвищувати екскрецію калію, що підсилює дію серцевих глікозидів та салуретиків. Інгібітори цитохрому Р450 (кетоконазол, еритроміцин, циклоспорин) можуть підсилювати ефект будезоніду. Не виключена потенційна взаємодія з колестираміном та антацидами. При одночасному прийомі з будезонідом вони (колестирамін та антациди) можуть спричинити зниження ефективності препарату, тому потрібно дотримуватися інтервалу між їх застосуванням не менше 1 год.

Аналоги пуринів: азатіоприн та 6‑меркаптопурин

Пуринові антиметаболіти, які мають імуносупресивні властивості. Молекулярна основа терапевтичного ефекту аналогів пуринів невідома. Внутрішньоклітинний 6‑тіогуанідин пригнічує метаболізм пуринових нуклеотидів, синтез та репарацію ДНК, що призводить до інгібування поділу та проліферації клітин.

Фармакокінетика. Час напівжиття азатіоприну та 6‑меркаптопурину у сироватці крові менше 2 год, проте активні метаболіти, 6‑тіогуанідинові нуклеотиди, концентруються в клітинах, що сприяє продовженню часу напівжиття до кількох днів. Пролонгована кінетика 6‑тіогуанідинових нуклеотидів зумовлює відстрочення настання терапевтичного ефекту в середньому на 17 тиж від початку лікування пероральними формами азатіоприну та 6‑меркаптопурину у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечнику.

Показання. Азатіоприн та 6‑меркаптопурин мають важливе значення в індукції та підтриманні ремісії при виразковому коліті та хворобі Крона. Після 3–6 міс лікування у 50–60 % осіб з активною формою захворювання вдається досягти ремісії. Ці препарати допомагають підтримувати ремісію у 80 % пацієнтів. Аналоги пуринів дозволяють знизити дозу або майже повністю відмінити глюкокортикоїди у більшості хворих, що потребують тривалої терапії ними для контролю активності захворювання.

Побічні дії. Дозозалежна токсичність азатіоприну та 6‑меркаптопурину включає нудоту, блювання, депресію кісткового мозку (що призводить до лейкопенії, макроцитозу, анемії, тромбоцитопенії), гепатотоксичність. При лікуванні аналогами пуринів необхідний регулярний контроль показників крові та функціональних печінкових проб. Лейкопенія або підвищення печінкових ферментів звичайно зменшуються при зниженні дози препарату. Тяжка лейкопенія може зумовлювати розвиток опортуністичних інфекцій, її можна зменшити при застосуванні фактора стимулювання гранулоцитів. Реакції гіперчутливості до азатіоприну та 6‑меркаптопурину відзначаються у 5 % хворих. Вони проявляються лихоманкою, висипанням, розвитком панкреатиту, діареї, гепатиту.

Хоча встановлено, що після трансплантації органів у пацієнтів, які тривалий час приймають азатіоприн та 6-меркаптопурин, підвищений ризик розвитку лімфоми, ризик подібних ускладнень в осіб із запальними захворюваннями кишечнику невідомий. Ці препарати проникають через плаценту, проте більшість дослідників повідомляють про сприятливий перебіг вагітності у жінок, що отримували азатіоприн та 6‑меркаптопурин, а ризик тератогенності вважається відносно низьким.

Взаємодії. Алопуринол значно зменшує метаболізм аналогів пуринів, що може призводити до тяжкої лейкопенії. Тому у хворих, що приймають алопуринол, необхідне зниження дози азатіоприну та 6‑меркаптопурину щонайменше на 5 0%.

Метотрексат

Також належить до антиметаболітів, успішно застосовується при багатьох хронічних запальних захворюваннях, зокрема при хворобі Крона, ревматоїдному артриті, а також онкологічній патології.

Фармакодинаміка. Основним механізмом дії є пригнічення дигідрофолатредуктази, ферменту, необхідного для синтезу тимідину та пуринів. У високих дозах, що використовуються при хіміотерапії, метотрексат пригнічує проліферацію клітин. А в низьких дозах, що застосовуються при запальних захворюваннях кишечнику (12–25 мг/тиж), може не забезпечувати антипроліферативний ефект. Метотрексат структурно гомологічний до інтерлейкіну‑1, тому може перешкоджати його запальній дії. Він також може стимулювати збільшення вивільнення аденозину, що є ендогенним протизапальним агентом. Метотрексат може стимулювати апоптоз та загибель активованих Т‑лімфоцитів.

Фармакокінетика. Метотрексат можна вводити перорально, підшкірно та внутрішньом’язово. При пероральному застосуванні препарату в дозах, необхідних для лікування запальних захворювань кишечнику, біодоступність становить 50–90 %. При підшкірному та внутрішньом’язовому застосуванні досягається майже повна біодоступність.

Показання. Призначають для індукції та підтримання ремісії при хворобі Крона. Його ефективність при виразковому коліті не відома.

Спосіб застосування. Для індукції ремісії метотрексат приймають у дозі 15–25 мг 1 раз на тиждень підшкірно. Якщо протягом 8–12 тиж лікування відзначається достатня ефективність, дозу знижують до 15 мг/тиж.

Побічні дії. У високих дозах метотрексат може спричиняти депресію кісткового мозку, мегалобластну анемію, алопецію, мукозити. При застосуванні в дозах, що використовують для лікування запальних захворювань кишечнику, ці ефекти не зареєстровані, але при існуванні зазначених явищ до лікування потрібно знизити дозу метотрексату. Додатковий прийом фолатів знижує ризик цих явищ без впливу на протизапальний ефект препарату.

У хворих на псоріаз, що отримують метотрексат, часто відзначається ураження печінки, проте у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечнику та ревматоїдним артритом ризик ураження печінки значно нижчий. Ниркова недостатність може підвищувати кумуляцію препарату в печінці та його токсичність.

Взаємодії. При тривалому одночасному прийомі з сульфаніламідами, амінофеназоном, фенітоїном, хлорамфеніколом, індометацином може викликати пригнічення функції кісткового мозку. Препарати, що мають гепатотоксичність, а також етанол підвищують ризик ураження печінки на фоні прийому метотрексату. Посиленню та пролонгуванню дії метотрексату сприяє застосування саліцилатів, фенілбутазону, фенітоїну, барбітуратів, сульфаніламідів, глюкокортикоїдів, тетрацикліну, хлорамфеніколу, параамінобензойної, парааміногіпурової кислоти та пробеніциду. Прийом вітамінів, що містять фолієву кислоту або її похідні, зумовлює послаблення дії метотрексату.

антитіла до фактора некрозу пухлин‑ α

При запальних захворюваннях кишечнику, особливо хворобі Крона, порушене регулювання Тh₁ Т‑клітинної відповіді. Одним із головних прозапальних цитокінів у Тh₁ Т‑клітинній відповіді є фактор некрозу пухлин‑α (ФНП‑α).

Інфліксимаб

Химерне мишачо-людське моноклональне антитіло до людського ФНП‑α. Складається з константної ділянки людського імуноглобуліну G, людських легких ланцюгів κ та приєднаних моноклональних мишачих варіабельних ділянок, що мають високу спорідненість до фактора некрозу пухлин‑α. Мишачий компонент становить 25 %, людський — 75 %.

Фармакодинаміка. Біологічна активність інфліксимабу опосередкована зв’язуванням розчинних або зв’язаних з мембраною тримерів ФНП‑α з відповідними рецепторами клітинної поверхні. Препарат зв’язується з розчинними тримерами ФНП‑α з високою спорідненістю, що перешкоджає зв’язуванню ФНП‑α з його рецепторами. Концентрація ФНП‑α в сироватці крові може значно підвищуватись, тому що зв’язування з інфліксимабом уповільнює кліренс ФНП‑α. Препарат також зв’язується з мембранним ФНП‑α і нейтралізує його активність. Крім цього, Fс‑ділянка людського імуноглобуліну G₁, що входить до складу інфліксимабу, посилює зв’язування комплементу та антитіло-опосередковану цитотоксичність запальних клітин.

Фармакокінетика. Інфліксимаб призначають у вигляді внутрішньовенної інфузії. Концентрація у плазмі крові лінійно залежить від дози, елімінація відбувається відповідно до кінетичного рівняння першого порядку. При введенні терапевтичної дози 5–10 мг/кг час напівжиття препарату становить 8–10 днів, що забезпечує зникнення антитіл з плазми крові лише через 8–12 тиж.

Показання. Інфліксимаб сприяє покращенню стану у 2/3 хворих та ремісії захворювання в 1/3 пацієнтів із хворобою Крона середньої тяжкості з наявністю нориць, включаючи осіб, залежних від прийому стероїдів і хворих з резистентністю до 6‑меркаптопурину й метотрексату.

Спосіб застосування. Підтримуюча ремісію терапія інфліксимабом звичайно проводиться в дозі 5 мг/кг на нульовому, 2-му й 6-му тижні терапії. Середній час розвитку клінічного ефекту — 2 тиж. Пацієнтам, у яких досягнута позитивна відповідь на лікування, для підтримання ремісії можна призначати кожні 6–12 тиж повторні курси інфліксимабу як монотерапію або в комбінації з іншими препаратами.

Побічні дії. Найбільш значущим побічним ефектом лікування інфліксимабом є розвиток інфекцій внаслідок супресії Тh₁‑запальної відповіді. Може відбуватися реактивація латентного туберкульозу з дисемінацією. Перед призначенням інфліксимабу потрібно виконати туберкулінову пробу. У хворих із позитивною туберкуліновою пробою необхідно проводити превентивне лікування туберкульозу. Серед інших інфекцій можуть виникати пневмонії, сепсис, пневмоцистоз, лістеріоз.

Інфузії інфліксимабу викликають гострі інфузійні реакції у 10 % пацієнтів, проте відміни препарату потребує лише 1 % хворих. До ранніх реакцій належать лихоманка, озноб, свербіж, кропивниця, кардіопульмональні симптоми (біль у грудній клітці, диспное, нестабільна гемодинаміка). Інфузійні реакції частіше виникають після другої або наступних інфузій. Реакції можна попередити шляхом профілактичного призначення антигістамінних засобів.

У пацієнтів можуть утворюватись антитіла до мишачого епітопу інфліксимабу. Пізні інфузійні реакції (через 1–2 тиж після інфузії) виникають у 5 % хворих, що повторно отримують інфліксимаб. Вони частіше відзначаються в осіб з наявністю циркулюючих антитіл до інфліксимабу (20–30 % хворих, що отримують повторні інфузії). Пізні інфузійні реакції проявляються міалгіями, артралгіями, лихоманкою, висипанням, кропивницею, набряком Квінке. При пізніх інфузійних реакціях призначають антигістамінні засоби або кортикостероїди. У невеликої кількості хворих утворюються антинуклеарні антитіла та анти‑dsDNA. Відомі випадки розвитку вовчакоподібного синдрому, що самостійно зникав після відміни препарату.

У пацієнтів, що отримували інфліксимаб, існує підвищений ризик розвитку злоякісних пухлин, який, проте, можна порівняти з таким у хворих на запальні захворювання кишечнику, котрі не приймали цього препарату.

Взаємодії. Метотрексат знижує утворення антитіл до інфліксимабу та підвищує його концентрацію в плазмі крові.

Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 643 | Нарушение авторских прав