АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Тиенопиридиновые производные (клопидогрель, празугрель, тикагрелор)

Каким сейчас представляется место клопидгреля в кардиологической практике? Клопидогрель в настоящее время является одним из стандартных, обязательных компонентов лечебной тактики при различных вариантах ОКС; он также находит широкое применение при процедурах коронарного стентирования и после их проведения. С учетом наличия весомой «доказательной базы» в отношении улучшения сердечно-сосудистого прогноза, а также хорошей переносимости, клопидогрель включен во все мировые и отечественные Рекомендации по лечению указанных категорий больных. Его позиция в лечении этих пациентов выглядит столь прочной, что появление новых тиенопиридиновых производных (например, празугреля и тикагрелора), вероятно, еще не очень скоро сможет привести к ее ослаблению.

Как действует клопидогрель? Клопидогрель является тиенопиридиновым дериватом и необратимым ингибитором сязывания АДФ с Р2Y₁₂-рецепторами тромбоцитов. Реализация этого эффекта приводит к уменьшению агрегации тромбоцитов, что в условиях острого коронарного повреждения (ОКС, стентирование) позволяет позитивно влиять на темп развития внутрисосудистого тромбозирования и, тем самым, оказывать благоприятный эффект на сердечно-сосудистый прогноз.

Клопидогрель является пролекарством, требующим для своей активации процесса окисления in vivo печеночными и/или кишечными изоэнзимами цитохрома P450(CYP)3A4 и 2C19. При принятии внутрь единственной дозы 75 мг действие на тромбоциты начинается спустя несколько часов; для достижения устойчивого состояния ингибирования агрегации тромбоцитов требуется прием препарата в течение 3-7 дней. Скорость развития эффекта значительно увеличивается при использовании нагрузочных доз. Так, максимальное подавление агрегации тромбоцитов при применении нагрузочной дозы 300 мг клопидогреля достигается уже через 24-48ч, а дозы 600 мг – через 2ч.

Существуют ли у клопидогреля плейотропные эффекты? В последние годы появились свидетельства возможного наличия у клопидогреля таких, не связанных с его основным действием, эффектов. Механизмы развития этих дополнительных многообразных биологических эффектов клопидогреля и их клиническая значимость остаются во многом неясными. К числу таких (отчасти пока гипотетических) плейотропных действий клопидогреля относят (Iyengar S, Rabbany LE, 2009): увеличение образования оксида азота (NO), уменьшение уровней С-реактивного белка, снижение экспрессии тканевого фактора, подавление образования тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов и др.

На чем базируется важное место клопидогреля в лечении больных с сердечно-сосудистыми поражениями? Для клопидогреля имеется большой объем данных «доказательной медицины» по улучшению сердечно-сосудистого прогноза у различных категорий больных. Мы располагаем результатами целого ряда крупных РКИ, которые демонстрируют снижение сердечно-сосудистого риска при использовании клопидогреля у больных ОКС без элевации сегмента ST, как получавших, так и не получавших лечение с использованием ЧККВ (CURE, PCI-CURE, CURRENT); у больных ОКС с элевацией сегмента ST, получавших и не получавших лечение с применением ЧККВ и/или тромболитических препаратов (CLARITY, COMMIT, CURRENT); у перенесших ишемические инсульты или транзиторные ишемические атаки (PROFESS); у имеющих хроническую ИБС (CAPRIE, подгруппы больных с высоким сердечно-сосудистым риском из исследования CHARISMA). Данные этих исследований составляют основу для выбора клопидогреля в качестве одного из ведущих подходов к антитромбоцитарной терапии у многих категорий больных с сердечно-сосудистыми поражениями.

Каковы показания к применению клопидогреля? Они включают (все утверждены FDA, США):

(1) Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений (ИМ, ишемических инсультов, сердечно-сосудистой смерти) у больных с недавно перенесенными ИМ, ишемическими инсультами, а также у больных с установленным диагнозом поражения периферических артерий.

(2) Лечение ОКС без элевации сегмента ST, в сочетании с аспирином, независимо от того, получают ли они только медикаментозную терапию, либо им проводится ЧККВ (со стентированием или без него) или АКШ.

(3) Лечение ОКС с элевацией сегмента ST, в сочетании с аспирином, независимо от того, получают ли они только лекарственную терапию, или им проводится реперфузионное лечение (ЧККВ или тромболизис).

(4) Предупреждение позднего тромбоза стента после стентирования (особенно с использованием покрытых стентов), в сочетании с аспирином.

(5) Резистентность к асприну (хотя нет исследований, где оценивалось бы влияние на прогноз); непереносимость аспирина.

В каких дозах используется клопидогрель? Выбор дозы клопидогреля определяется клинической ситуацией: для больных с ОКС и/или стентированием используются нагрузочные дозы (кроме лиц в возрасте ≥ 75 лет), в остальных ситуациях (после ОКС, после стентирования после ишемического инсульта, а также и в острых случаях у больных в возрасте ≥ 75 лет) применяется стандартная доза – 75 мг/сут. Нагрузочные дозы также варьируют: если при ОКС проведение ЧККВ не предполагается, то нагрузочная доза составляет 300 мг (4 обычных таблетки по 75 мг; имеются таблетки, содержащие 300 мг клопидогреля – специально созданные для приема нагрузочных доз), в т.ч. при проведении тромболитической терапии; если же выполнение ЧККВ предполагается, то нагрузочная доза увеличивается до 600 мг (если больной ранее уже принял нагрузочную дозу 300 мг, то рекомендован ее повтор до достижения суточной дозы 600 мг). Между приемом нагрузочной дозы 600 мг клопидогреля и проведением ЧККВ нет необходимости в создании специального интервала времени (ранее некоторые исследователи обосновывали желательность 2-часового интервала для достижения максимального антитромбоцитарного эффекта препарата, но сейчас эта точка зрения категорически не поддерживается действующими на этот счет Рекомендациями).

Насколько длительным должно быть применение клопидогреля? В действующих Рекомендациях продолжительность использования клопидогреля регламентируется по-разному для различных категорий пациентов. Для больных с ОКС, которые получали лишь медикаментозное лечение без ЧККВ (независимо от того, был ли использован тромболизис) этот срок составляет не менее 2 недель, желательно – до 12 месяцев; для тех, кому был имплантирован непокрытый стент – не менее 1 недели, лучше – не менее 1 месяца, желательно – до 12 месяцев; для тех же, кому был имплантирован покрытый стент (независимо от его вида) – наиболее императивное показание – во всех случаях не менее 12 месяцев (но без установления четкой предельной границы).

Крайне важно более подробно рассмотреть вопрос о жесткой необходимости «двойной антитромбоцитарной терапии» (аспирин + клопидогрель) у больных после имплантации покрытого стента. Напомним, что имплантация таких стентов ассоциирована (в особенности – при ОКС, но возможно также – и при хронической ИБС) с увеличением риска внутристентового тромбозирования (что обозначается как «стент-тромбоз» и клинически сопровождается отчетливым ухудшением прогноза). Это связывают с тем, что высвобождающиеся из покрытого стента антипролиферативные препараты уменьшают скорость ре-эндотелизации, снижают темпы миграции эндотелиальных клеток, уменьшают привлечение эндотелиальных клеток-предшественников и увеличивают высвобождение тканевого фактора коагуляции. Все это делает чрезвычайно необходимым проведение особенно активной, длительной и непрерывной антитромбоцитарной терапии. Этот вопрос настолько важен, что эксперты American Heart Association / American College of Cardiology сочли необходимым создать специальные Рекомендации о «Предотвращении преждевременной отмены двойной антитромбоцитарной терапии у больных со стентами в коронарных артериях» (2007). С учетом высокой значимости этого документа, мы сочли возможным представить некоторые его положения в таблице 19. С учетом приведенных в этой таблице строгих рекомендаций, не кажется удивительным стремление кардиологов продлить сроки применения клопидогреля за пределы 12 месяцев после имплантации покрытого стента.

Таблица 19. Некоторые положения Рекомендаций АНА/АСС, 2007 - 2011

Возможен ли прием варфарина у больных, которым показана «двойная антитромбоцитарная терапия» аспирином и клопидогрелем? В соответствии с действующими сейчас Рекомендациями экспертов США и Европы, добавление варфарина к «двойной антитромбоцитарной терапии» аспирином и клопидогрелем считается возможным (и показанным) в ситуациях, когда у больного имеются показания для назначения варфарина. Это – наличие внутриполостных тромбов (например, в полости левого желудочка, либо левого предсердия), перенесенные тромбоэмболические осложнения ранее (ишемические инсульты или транзиторные ишемические атаки, тромбоэмболии ветвей легочной артерии, ряд случаев фибрилляции предсердий – при уровнях риска по шкале CHA₂DS₂VASc =2 – см табл.20). По данным Depta JP et al, 2009, среди 86.304 постинфарктных больных подобную «тройную терапию» (аспирин + клопидогрель + варфарин) получали на хронической основе 2,7% пациентов (наиболее часто среди них были представлены лица с фибрилляцией предсердий). Естественно, что применение такого варианта терапии дополнительно повышает риск кровоточивости; требуется особенно тщательный контроль за состоянием больного; уровни международного нормализующего отношения (МНО) должны быть в пределах 2,0-2,5.После недавно закончившегося РКИ WOEST показано, что устранение из этой комбинации аспирина не влияет на прогноз, а риск кровоточивости уменьшается. Вследствие этого возможно использовать «двойную» комбинацию – клопидогрель и варфарин.

Таблица 20. Выбор антитромботической терапии у больных с фибрилляцией предсердий на основании шкалы риска CHA₂DS₂VASc (АСС/АНА, 2010)

Примечание: ЛЖ – левый желудочек; * - инфаркт миокарда в анамнезе, заболевания периферических артерий, атеросклеротическая бляшка в аорте и др.

Почему следует отменять клопидогрель перед аортокоронарным шунтированием (АКШ) и каким образом это правильно сделать? Прием клопидогреля должен быть прекращен перед проведением АКШ для снижения риска геморрагических осложнений. Поскольку влияние клопидогреля на тромбоциты необратимое, а для образования около 50% новых тромбоцитов требуется примерно 5 дней, то именно этот период времени (5 дней) принят в качестве стандартного для отмены клопидогреля перед АКШ. Подсчитано, что такая отмена позволяет значимо снизить риск серьезных кровотечений. Клопидогрель за 5 дней до АКШ отменяется сразу (не постепенно).

Нужно ли больному после АКШ принимать клопидогрель? Решение этого вопроса зависит от особенностей больного. Если у него имеются стандартные показания для приема клопидогреля (перенесенный ОКС давностью менее 12 мес, наличие имплантированного покрытого стента давностью до 12 месяцев), то прием клопидогреля может быть возобновлен после АКШ при отсутствии активной кровоточивости (и больной далее будет получать «двойную антитромбоцитарную терапию» - т.е. аспирин + клопидогрель). Если же больной таких показаний не имеет, то после АКШ ему следует проводить антитромбоцитарную терапию аспирином (лишь при его непереносимости – клопидогрелем). Проведение «двойной антитромбцитарной терапии» (аспирин + клопидогрель) всем больным после АКШ не рассматривается сейчас в качестве стандартного лечебного подхода.

Что такое резистентность к антитромбоцитарным препаратам и какова ее практическая значимость? Этот термин достаточно часто используется в современной кардиологической литературе, но остается нечетко определенным и весьма противоречивым. В каждом случае, когда предполагается сниженный ответ на действие антитромбоцитарных препаратов (резистентность) следует в первую очередь исключить нарушение приверженности больного к лечению. Ответ тромбоцитов на действие различных антитромбоцитарных препаратов (аспирина, тиенопиридиновых производных, ингибиторов GP IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов), по лабораторным данным, широко варьирует; такая вариабельность не представляет собой феномена «все или ничего» (с возможностью выделения «ответчиков» и «не-ответчиков»), но, скорее, проявляется разной степенью ответа. Причины такой вариабельности ответа разнообразны и недостаточно изучены, в части случаев они связаны с генетическими факторами (для клопидогреля, например, наличие генотипа цитохрома CYP2C19*2 ассоциировано с увеличением риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта в 1,53 раза, а для празугреля такая зависимость от этого генотипа отсутствует). Для аспирина обсуждаемые механизмы резистентности включают: полиморфизм рецепторов тромбоцитов, возможность активации тромбоцитов посредством других (не зависящих от ЦОГ-1) механизмов, повышение воспалительного ответа с увеличением экспрессии ЦОГ-2 и др. Данные о частоте выявления резистентности к антитромбоцитарным препаратам зависят от метода ее диагностики: для аспирина, тиклопидина и клопидогреля (как в нагрузочных дозах 300 и 600 мг, так и в стандартной поддерживающей дозе 75 мг) лабораторно-выявляемое снижение подавляющего эффекта на агрегацию тромбоцитов регистрируется в 4-20% наблюдений. Также выявляются случаи перекрестного снижения ответа тромбоцитов и на аспирин, и на клопидогрель (т.е. лабораторная резистентность к «двойной антитромбоцитарной терапии»). Распространенность клинически-значимого снижения ответа тромбоцитов на антитромбоцитарные препараты остается неустановленной. Возможная связь лабораторно-выявляемой резистентности тромбоцитов к действию антитромбоцитарных препаратов является предметом дискуссии. Для ситуаций с острым сосудистым повреждением (ОКС, стентирование) такая связь просматривается более отчетливо, для хронических (хроническая ИБС) – пока (?) неубедительна. В течение последнего времени представлены данные о том, что лабораторное выявление сниженного ответа на аспирин и тиенопиридиновые препараты может быть использовано при ОКС и стентировании для выявления лиц с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Так, продемонстрировано, что у больных со сниженным ответом тромбоцитов на аспирин или клопидогрель после имплантации покрытого стента отчетливо возрастает риск стент-тромбоза. В США и ряде других стран для определения чувствительности тромбоцитов к действию антитромбоцитарных препаратов уже внедрены коммерчески-доступные тест-системы (например, система «VerifyNow», раздельно для аспирина, клопидогреля и ингибиторов GP IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов). Представлены первые (пока предварительные, на нескольких сотнях больных; недавнее исследование POPular, США – 1069 больных) данные об их способности идентифицировать лиц с высоким сердечно-сосудистым риском. Некоторые исследователи полагают возможным в таких ситуациях говорить о целесообразности изменения антитромбоцитарной тактики (например, о повышении доз аспирина или клопидогреля, о замене клопидогреля на празугрель и проч). В то же время, пока официальная позиция по поводу использования определения резистентности к антитромбоцитарным препаратам для клинической практики остается более чем сдержанной. В 2009г. Европейская Рабочая Группа по резистентности к антитромбоцитарным препаратам констатировала:

«(1) В настоящее время отсутствуют данные крупных проспективных клинических исследований, которые бы показывали, что рутинное или даже спорадическое определение / мониторирование функции тромбоцитов в процессе лечения анти-тромбоцитарными препаратами, а также принятие на этой основе лечебных решений, ведут к получению каких-либо значимых клинических преимуществ. В отсутствие таких данных… какие-либо рекомендации на этот счет, даже в жизнеугрожающих ситуациях, являются преждевременными; на современном уровне знаний их фактически невозможно воплотить в практику.

(2) Немедленным следствием возникновения предположения о «резистентности», по данным лабораторных тестов, должна быть оценка приверженности больного к приему соответствующих препаратов.

(3) В академических центрах с опытом оценки функции тромбоцитов в отдельных случаях индивидуальный подбор дозы антитромбоцитарных препаратов на основании такой оценки является возможным…, но эти действия должны рассматриваться лишь как исследовательские, и не базирующиеся на доказательствах об эффективности (такого подхода).»

В последнее время в литературе появилась информация о нежелательности сочетания клопидогреля с ингибиторами протонной помпы (ИПП). Как поступать практикующему врачу? Взаимодействие ИПП продемонстрировано не только с клопидогрелем, но с различными тиенопиридиновыми производными. Это взаимодействие состоит в снижении абсорбции принимаемых внутрь тиенопиридинов, а также (возможно) в изменении их активации, индуцируемой цитохромом Р450; оба этих фармакодинамических эффекта потенциально могут ослаблять влияние тиенопиридина на Р2Y₁₂-рецепторы тромбоцитов и, тем самым, уменьшать антитромбоцитарное действие тиенопиридинов. С учетом известной вариабельности ответа на различные антитромбоцитарные препараты, этот эффект может представлять особую опасность для лиц, показывающих сниженный ответ на действие таких лекарственных средств.

В настоящее время в современных Рекомендациях имеется следующая позиция: (1) ИПП должны быть назначены всем пациентам, получающим двойную антитромбоцитарную терапию, имеющих в анамнезе желудочно-кишечное кровотечение; (2) ИПП должны быть назначены всем пациентам, которые получают двойную антитромбоцитарную терапию и имеют высокий риск желудочно-кишечных кровотечений (такие как: прием варфарина, нестероидных противовоспалительных средств, глюкокортикоидов, пожилой возраст и хеликобактерная инфекция).

Что представляют собой новые ингибиторы АДФ? За последние несколько лет активный поиск антитромбоцитарных средств, которые обладали бы более высокой скоростью начала действия и меньшей вариабельностью эффекта, чем клопидогрель, привел к появлению ряда новых препаратов, из которых на отечественном фармацевтическом рынке присутствует лишь тикагрелор (табл. 21). П разугрель и тикагрелор уже одобрены FDA, США для лечения больных с ОКС и вошли в Американские и Европейские Рекомендации 2011 и 2012 годов как альтернатива клопидогрелю.

Таблица 21. Краткая характеристика известных и «новых» ингибиторов АДФ.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 1325 | Нарушение авторских прав