АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Внутрипеченочный интралобулярный холестаз

Внутрипеченочный холестаз может развиться на различном уровне, в связи с чем выделяют экстралобулярный (дуктулярный), обусловленный поражением внутрипеченочных желчных внутридольковых протоков, и интралобулярный (гепатоцеллюлярный и каналикулярный) его типы.

При этом гепатоцеллюлярный холестаз вызван непосредственно поражением гепатоцитов, а каналикулярный связан с поражением канальцев. Однако в изолированном виде тот или иной вариант итралобулярного холестаза встречается редко, в большинстве случаев имеют место сочетанные нарушения со стороны гепатоцитов и канальцев: снижение текучести базолатеральной и каналикулярной мембран гепатоцитов, ингибирование Na+/К+АТФазы и других мембранных переносчиков, перемещение переносчиков с билиарного на синусоидальный полюс гепатоцита, повреждение скелета гепатоцита, нарушение целостности канальцев

и их функционального состояния.

Интралобулярный холестаз чаще развивается на фоне вирусных, лекарственных или токсических поражений печени в связи с разрушением цитоскелета гепатоцитов, снижением проницаемости базолатеральной и/или каналикулярной мебраны и нарушением везикулярного транспорта, но может быть обусловлен нарушениями синтеза или экскреции желчных кислот (прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 1 или 2 типов – болезнь и синдром Байлера, доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз, нарушение синтеза желчных кислот вследствие ферментопатии, пероксисомальная недостаточность).

Под влиянием вирусных, лекарственных или токсических воздействий снижается активность фермента Sаденозилметилсинтетазы, что ведет к нарушению продукции Sадеметионина. В результате того нарушаются процессы трансметилирования и транссульфирования в гепатоците, в гепатоцеллюлярных мембранах снижается содержание фосфолипидов, уменьшается активность Na+/К+АТФазы и других белковпереносчиков, что нарушает текучесть (проницаемость) мембран, а также захват и выведение компонентов желчи. Уменьшаются клеточные запасы тиолов и сульфатов, обладающих выраженным антиоксидантным эффектом и являющихся основными детоксикационными субстанциями по отношению к экзо и эндогенным агентам, в том числе желчным кислотам. В результате происходит цитолиз гепатоцитов.

Избыточная концентрация желчных кислот, свою очередь, приводит к поражению клеточных мембран, блокаде синтеза АТФ, активации лизосомных гидролаз и некрозу гепатоцитов. Еще одним механизмом гепатотоксичности, вызванной желчными кислотами, является апоптоз с активизацией ядерных протеаз (эндонуклеаз) и последующей дегенерацией ДНК.

Среди причин внутрипеченочного холестаза выделяют заболевания, обусловленные исключительно нарушениями синтеза или экскреции желчных кислот.

Эти заболевания встречаются преимущественно в детском (особенно раннем детском) возрасте, в связи с чем заслуживают более детального рассмотрения.

Выявление у больного непостоянной ахолии стула, незначительно повышенно го уровня ГГТ в сочетании с визуализацией желчного пузыря по данным УЗИ свидетельствует о наличии внутрипеченочного холестаза, не связанного с нарушением синтеза и экскреции желчных кислот.

Непостоянная ахолия стула, низкий уровень ГГТ сыворотки крови и визуализация желчного пузыря свидетельствуют о внутрипеченочном холестазе, обусловленном нарушением синтеза или экскреции желчных кислот. Желчные кислоты поступают в гепатоциты из плазмы крови (из про

странств Диссе) через базолатеральную мембрану гепатоцитов. Транспортные белки перемещают компоненты желчи из цитоплазмы в просвет канальцев против градиента концентрации. Из канальцев желчьчерез промежуточные канальцы Геринга поступает в экстралобулярные желчные

протоки, которые соединяются между собой и образуют долевые протоки.

О нарушении экскреции желчных кислот свидетельствуют значительное повышение преимущественно первичных желчных кислот в сыворотке крови при отсутствии таковых в желчи и выраженный кожный зуд. Нарушение синтеза желчных кислот обусловливается двумя принципиально разными причинами: дефицитом фермента, ответственного за синтез желчных кислот, и пероксисомальными нарушениями. Для последних характерны патологические изменения ЦНС и почек, а также повышение уровня длинноцепочечных (С22) жирных кислот, что не характерно для ферментопатий.

П рогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз I типа

Заболевание обусловлено дефицитом ферментов, играющих ключевую роль в транспорте жирорастворимых соединений, в том числе желчных кислот, через каналикулярную мембрану гепатоцита.

Вследствие этого первичные желчные кислоты накапливаются в клетках печени, способствуя их разрушению и являясь пусковым фактором апоптоза. Кроме того, первичные желчные кислоты не поступают в кишечник, что приводит к нарушению процессов всасывания, в том числе жирорастворимых витаминов – А, D, Е, К.

Заболевание обычно проявляется на первом году жизни ребенка, чаще в периоде новорожденности. На фоне умеренно выраженной гепатомегалии отмечается перемежающаяся желтуха с непостоянной ахолией стула и потемнением мочи.

Вскоре появляется наиболее характерный симптом заболевания – кожный зуд, степень выраженности которого значительна и не коррелирует с другими симптома ми холестаза. Постепенно развиваются признаки витаминной недостаточности – рахитические изменения, нарушения зрения, петехиальная сыпь, повышенная кровоточивость. В крови отмечается низкий уровень ГГТ и холестерина при одновременном повышении прямой фракции билирубина, ЩФ и трансфераз.

Уровни желчных кислот в крови и моче значительно повышены, тогда как в дуоденальном содержимом они отсутствуют или их концентрация незначительна.

Для верификации диагноза возможно молекулярно-генетическое тестирование.

Лечение хирургическое (трансплантация печени), в противном случае неизбежно формирование цирроза печени.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 1005 | Нарушение авторских прав