АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Поступление с пищей

/^SV-CH₂CH—NH₂------

СООН Фениланин

-СН₂СН—NH₂ Тирозин

СООН Тирозингидроксилаза вит. Вб, Ог

СН2СН—NH2 Диоксифенил- I аланин (ДОФА)

СООН

ДОФА-декарбоксилаза

Дофаминергические синапсы

СНСН2—NH2 Норадреналин ОН

НО

Адренергмческие синапсы, Метилтрансфераза

Мозговое вещество надпочечников У

НО-/(^)\—СИСИ2—N С Адреналин

НО

^ЬгУ '_н ³

но

Рис. 13. Стадии биосинтеза катехоламинов

Взаимодействие КА с рецепторами имеет ряд важных осо­бенностей, знать которые необходимо для правильного выбо­ра и применения большой группы фармакологических ве­ществ. Существование трех катехоламиновых медиаторов — норадреналина, дофамина и адреналина — эволюционно обус­
ловлено и не является случайным. Каждый из них обладает преобладающим сродством к тому или иному типу рецепто­ров, благодаря чему нервная система может более дифферен­цированно влиять на функции органов.

Работами Алквиста (1948) и других фармакологов уста­новлено, что адренорецепторы можно разделить на два типа (альфа и бета — а- и р-). В свою очередь каждый тип подраз­деляется на подтипы: альфа_х и альфа₂; бета₁ и бета₂ (в жировых клетках выделяют бета₃-адренорецепторы). Эти рецепторы раз­личаются по преобладающей локализации в организме, имеют различную плотность в тканях, различное функциональное значение. Дофаминовые рецепторы также подразделяются на несколько подтипов с разной локализацией и функцией. В си­напсах адрено- и дофаминовые рецепторы находятся как на постсинаптической мембране, так и на пресинаптической, адре­норецепторы могут располагаться и вне синапсов (внесинапти- ческие или «свободные» адренорецепторы) (табл. 34).

Примечания. В таблицу включены наиболее важные по своей функ­циональной значимости адренорецепторы.

* Адреиорецепторы жировых клеток относят к подтипу бета₃, через них активируется липолиз.

Сопряжение альфа- и бета-адренорецепторов с функциями клеток осуществляется посредством активации или ингибирования тех же внутриклеточных механизмов, которые были описаны в главе, посвященной холинорецепторам. Однако «работа» альфа- адренорецепторов еще во многом не выяснена. Предполагает­ся, что альфа^адренорецепторы (R_nI на рис. 11, стр. 296), активи­руя (через Gq-белки) фосфолипазу С, стимулируют образование ИТФ и ДАГ, способствуют выходу кальция из внутриклеточных депо и активации соответствующих протеинкиназ, которые, в чис­ле прочих эффектов, вызывают сокращение гладких мышц. Аль- фа₂-адренорецепторы ингибируют аденилатциклазу (через Ц-бе- лок) и уменьшают образования цАМФ в клетках (R_n на рис. 11, стр. 296), при этом снижается активность цАМФ-зависимых проте­инкиназ; возможно, некоторые эффекты (торможение выброса ме­диаторов из пресинаптических окончаний) связаны также с усиле­нием выхода калия, гиперполяризацией мембраны и затруднением активации кальциевых каналов.

Механизмы сопряжения бета-адренорецепторов с функция­ми клеток изучены лучше. Бета - и бета₂-адренорецепторы через С₅-белок активируют аденилатциклазу и интенсифицируют образо­вание цАМФ в клетках (R_t на рис. 11, стр. 296). Активированные цАМФ-зависимые протеинкиназы изменяют метаболизм и функци­ональную активность клеток, например, в миокарде (бета^адрено­рецепторы) — способствуют входу кальция через клеточные мемб­раны и усилению всех функций сердца; в гладких мышцах (бе- та₂-адренорецепторы) — способствуют расслаблению мышц, воз­можно, за счет фосфорилирования (перевода в неактивную форму) киназы легких цепей миозина и облегчения удаления свободного кальция из цитоплазмы клетки.

Дофаминовые рецепторы также сопряжены с аденилатцикла- зой. Dj-рецепторы активируют аденилатциклазу и увеличивают со­держание цАМФ в клетках; Б₂-рецепторы — ингибируют аденилат­циклазу. Роль дофамина и дофаминовых рецепторов в эфферент­ной иннервации не столь значительна, как в центральной нервной системе. Показано, что в некоторых подкорковых ядрах концент­рация дофамина в 10 и более раз выше, чем норадреналина. Здесь выделяют по несколько подтипов D,- и Б₂-рецепторов, имеющих свою локализацию и разное функциональное значение. Препараты, действующие на центральные дофаминовые и адренорецепторы, будут обсуждаться в других главах учебника.

Лекарственные средства, влияющие на адренергическую передачу, в зависимости от направленности своего дейст­вия разделяются на адреномиметики, адренолитики (адреноблокаторы) и симпатолитики. Препараты также подразделяются по избирательности (селективности) действия на тот или иной тип и подтип адренорецепторов — это деление является чрезвычайно важным для практической медицины. Поэтому к довольно громоздкой классификации адренорецепторов с их особенностями локализации и выпол­няемых функций никак нельзя относиться снисходительно.

АДРЕНОМИМЕТИКИ

Вещества этой группы активируют адренорецепторы. Они различаются по избирательности действия на альфа- и бета-адренорецепторы и их подтипы, а также по силе и про­должительности действия. Адреномиметики могут возбуждать адренорецепторы непосредственно (препараты «прямого» дей­ствия) или действовать опосредованно через эндогенные кате- холамины (препараты «непрямого» действия). К последним относятся препараты, которые способны освобождать мобиль-

ные запасы медиатора из нервных окончаний в синаптиче­скую щель. Типичным представителем адреномиметиков не­прямого действия является эфедрин.

В зависимости от преобладающего влияния на тот или иной тип рецепторов адреномиметики прямого действия мо­гут быть разделены на: а) препараты, возбуждающие только альфа-адренорецепторы; б) возбуждающие только бета-ад- ренорецепторы; в) препараты, возбуждающие оба типа ре­цепторов (смешанного действия) (табл. 35).

Наибольшее практическое значение имеет действие ад­реномиметиков на сердечно-сосудистую систему, тонус глад­кой мускулатуры бронхов, матки, обмен веществ.

Альфа-адреномиметнкн. Препараты этой группы акти­вируют главным образом сосудосуживающие альфа,-адрено- рецепторы. Причем в первую очередь они суживают сосуды кожи и слизистых оболочек, в которых плотность альфа-адре- норецепторов наибольшая, затем — сосуды почек, органов брюшной полости и скелетных мышц и меньше всего — сосу­ды мозга и сердца, в которых преобладают бета^адренорецеп- торы (расширяющие сосуды). В пределах одного участка со­судистого ложа реактивность гладкомышечных элементов к альфа-адреномиметикам также не равнозначна и снижается в такой последовательности: прекапилляры > метартериолы > артсриолы > артерии > вспулы > вены. При введении адрено­миметиков в достаточно высоких дозах наблюдается распро­страненный спазм сосудов, который вызывает ряд характер­ных и небезразличных для организма последствий как поло­жительного, так и отрицательного значения.

Мезатон — препарат с чисто сосудистым действием — одно из лучших средств для лечения острых гипотоний. При нанесении на слизистую оболочку мезатон суживает сосуды и уменьшает воспалительные явления при ринитах, конъюнктивитах. Входит в состав комбинированного препа­рата «колдрекс» (вместе с парацетамолом и другими средст­вами), предназначенного для лечения простудных заболева­ний. Иногда мезатон используют как заменитель адреналина с местными анестетиками для замедления их всасывания, снижения токсичности и удлинения действия. Активируя альфа_х-адренорецепторы радиальной мышцы радужки, ме­затон вызывает расширение зрачка (эффект менее про­должительный, чем при применении атропина) и может использоваться с диагностической целью при осмотре глаз­ного дна. Кроме того, при закапывании в глаз увеличивает отток внутриглазной жидкости и способствует понижению внутриглазного давления, не нарушая при этом аккомода­ции, вследствие чего может применяться для лечения неко­торых форм глаукомы (с открытым углом передней камеры глаза). Фетанол действует менее сильно, но более продол­жительно.

Сосудосуживающее действие нафтизина и галазолина бо­лее сильное и длительное (особенно санорина, который вы­пускается в виде эмульсии). При нанесении на слизистые оболочки носа оказывают противоотечное и противовоспа­лительное действие, облегчают носовое дыхание. Применя­ются при острых ринитах, синуситах, гайморитах, при про­ведении риноскопии, для остановки носового кровотечения. При длительном применении (5 дней и более) сосудосужи­вающий эффект препаратов постепенно ослабевает.

Альфа₂-адреномиметик клофелин (клонидин, гемитон) ак­тивирует тормозные пресинаптические альфа₂-адренорецеп- торы и снижает выброс медиаторов (норадреналина, ацетил­холина и др.) из нервных окончаний. Он хорошо растворяется в липидах и легко проникает в ЦНС. Действие клофелина на ЦНС имеет наиболее важное практическое значение. Цент­ральные тормозные эффекты проявляются успокоением (се- дативный эффект), снижением восприятия боли (аналитиче­ский эффект), снижением активности симпатических цент­ров и ослаблением симпатической импульсации к сердцу и сосудам (центральный гипотензивный эффект). Клофелин тормозит выброс катехоламинов из мозгового вещества над­почечников, из окончаний симпатических волокон, иннерви- рующих сердце (урежает частоту сердечных сокращений и снижает сердечный выброс), уменьшает секрецию ренина в почках, увеличивает диурез — эти эффекты также способст­вуют понижению артериального давления. Практическое зна­чение имеет вызываемое клофелином снижение секреции и улучшение оттока внутриглазной жидкости и понижение внутриглазного давления.

Перечисленные свойства клофелина и близкого к нему гу- анфацина определяют спектр показаний к его применению.

Они используются в основном для лечения гипертонической болезни (тут они занимают очень важное место), реже — в ка­честве средств обезболивания в хирургической практике. Эти направления использования клофелина и гуанфацина будут рассмотрены в соответствующих главах учебника.

Бета-адреномиметики. Особенностью «чистых» бета- адреномиметиков является отсутствие активирующего влия­ния на альфа-адренорецепторы, вследствие чего они не толь­ко не повышают сосудистый тонус, но, активируя сосудорас­ширяющие бета₂-адренорецепторы, снижают его и общее периферическое сопротивление. Многие функциональные и метаболические сдвиги, реализуемые симпато-адреналовой системой через бета-адренорецепторы, пока не находят пря­мого применения в фармакотерапии. Следует учитывать, что избирательность (селективность) действия бета-адреномиме- тиков на бета_х- или бета₂-адренорецепторы высокая, но не абсолютная.

Добутамин главным образом активирует бета^адреноре- цепторы сердца, увеличивает сократимость миокарда и сер­дечный выброс — это главный гемодинамический эффект препарата. Тахикардия при этом выражена слабо или отсутст­вует (за счет рефлекторной — с барорецепторов дуги аорты — активации вагусных влияний на синусный узел), а небольшая активация бета₂-адренорецепторов сосудов предотвращает значительный подъем артериального давления. Эти свойства позволяют использовать препарат при сердечной недостаточ­ности (ослаблении сократительной функции миокарда), осо­бенно при исходно повышенном АД и тахикардии.

Изадрин (изопротеренол) активирует как бета^адреноре- цепторы сердца, так и бета₂-адренорецепторы сосудов и брон­хов. Он сильно стимулирует работу сердца и в то же время расширяет периферические сосуды, снижая артериальное дав­ление. Усиление силы сердечных сокращений сопровождается тахикардией до 120—130 и более ударов в минуту, интенсифи­кацией обменных процессов и резким приростом кислородно­го запроса миокарда, хотя одновременное расширение коро­нарных сосудов улучшает доставку 0₂. Однако переключение обмена веществ в миокарде на катаболизм может быстро приве­сти к истощению функционального и метаболического резер­вов сердца. Стимулирующее действие изадрина на проводя­щую систему сердца проявляется в повышении ее возбудимо­сти и автоматизма, что может провоцировать нарушения сердечного ритма (аритмии). Иногда, при расстройствах им- пульсообразования в синусном узле и нарушениях проводи­мости, изадрин эффективно устраняет устойчивую к атропину брадикардию и блокаду проведения в синусном и атриовент- рикулярном узлах.

Изадрин — наиболее активное бронхорасширяющее сред­ство из известных препаратов. Хотя в настоящее время пред­почитают использовать для бронходилатации орципренаяин (алупент), оказывающий более избирательное, чем изадрин, действие на бета₂-адренорецепторы бронхов, или селективные бета₂-адреномиметики — салъбутамол, фенотерол и др.

Действие селективных бета-г-адреномиметиков на бронхи имеет наибольшее практическое значение. Кроме расслабле­ния гладкой мускулатуры бронхов при бронхоспастических состояниях препараты активируют бета₂-адренорецепторы секреторных клеток бронхиального эпителия и повышают продукцию муцина, легочного сурфактанта и усиливают дре­нажную функцию ресничек эпителия. Для лечения бронхи­альной астмы салъбутамол и другие бета₂-адреномиметики чаще всего назначаются ингаляционно в виде аэрозоля, что позволяет получить максимальный местный эффект с наи­меньшим системным действием.

Длительность бронхорасширяющего эффекта сальбутамо- ла и фенотерола (4—6 ч), тербуталина (6—8 ч) — более про­должительная, чем у изадрина (1—1,5 ч) и орципренали- на (3—4 ч), но недостаточная, требуется несколько приемов или ингаляций в течение дня. Новые препараты — формоте- рол, салъметерол — обладают большей длительностью дейст­вия (до 12 ч и выше) и реже вызывают побочные эффекты. Поскольку селективность действия в отношении бета₂-адре- норецепторов не абсолютна, препараты могут проявлять по­бочные эффекты со стороны сердца (тахикардия, аритмия), а также вызывать мышечный тремор, нервозность. При час­том повторном применении их эффективность постепенно снижается. Для восстановления чувствительности бета^адре- норецепторов необходимо время, т. е. интервалы в примене­нии препаратов и временная замена средствами с иным меха­низмом действия.

В связи с расслабляющим действием на мускулатуру бе­ременной матки бета₂-адреномиметики нашли применение при угрожающем аборте (выкидыше) во второй половине беременности, для предупреждения преждевременных родов (;тербуталин, партусистен и др.).

Альфа-, бета-адреномиметнки. К препаратам прямого смешанного действия, непосредственно активирующим адре­норецепторы, относятся: адреналин, норадреналин и доф­амин. Введенные в качестве лекарственных средств, а не освободившиеся в синапсе, эти катехоламины в разной сте­пени активируют разные типы адренорецепторов. Эфедрин оказывает преимущественно непрямое активирующее дейст­вие на альфа- и бета-адренорецепторы, связанное с усилени­ем выброса катехоламинов из пресинаптических окончаний. Различия в действии препаратов на рецепторы определяют спектр их фармакологической активности и выраженность основных эффектов (табл. 36).

Адреналин и в меньшей степени норадреналин возбужда­ют синусный узел сердца, усиливая его автоматическую дея­тельность. Частота сердечных сокращений возрастает. При остановке сердца введением адреналина в полость левого желудочка в сочетании с массажем сердца (для того, чтобы адреналин вошел с кровью в коронарные сосуды и достиг синусного узла) можно восстановить его работу.

Стимулирующее действие адреномиметиков связано с прямым влиянием их на бета-адренорецепторы проводящей системы. Оно в полной мере проявляется также на изолиро-

Таблица 36

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 517 | Нарушение авторских прав