АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот

Крупным достижением в разработке противовирусных средств оказались ЛС — аналоги нуклеотидов (аномальные нуклеотиды). Эти ЛС действуют как антиметаболиты, что обусловлено их структурным сходством с пуриновыми и пиримидиновыми основаниями. Основные механизмы антивирусного действия препаратов связаны с подавлением активности вирусных полимераз. Аналогию с нуклеотидами ЛС приобретают в результате их фосфорилирования клеточными и некоторыми вирусными киназами. В форме нуклеотидных аналогов препараты ингибируют вирусные ДНК-полимеразы и/или выступают субстратами для вирусных ферментов; в результате ЛС встраиваются в вирусные нуклеиновые кислоты, образуя дефектные полинуклеотиды или обрывая их дальнейший рост. Селективный эффект ЛС обеспечивает бЏльший их аффинитет к вирусным полимеразам по сравнению с природными нуклеотидами. Кроме того, вирусные ферменты более лабильны к их действию по сравнению с полимеразами клеток млекопитающих.

Ингибиторы обратной транскриптазы. Ингибиторы обратной транскриптазы избирательно взаимодействуют с ферментом ретровирусов, включая ВИЧ.

Зидовудин (азидотимидин). Известно два механизма действия этого ЛС.

• Препарат обладает бЏльшим аффинитетом к обратной транскриптазе по сравнению с природными субстратами, тем самым блокируется взаимодействие фермента с последними.

• Встраивание аналога в нуклеотидную цепь вместо тимидина блокирует её дальнейшую сборку, так как препарат не содержит 3’-ОН-группу, необходимую для образования 5’-3’-диэфирных связей в составе нуклеиновой кислоты.

Ламивудин, ставудин, залцитабин (применяется при развитии резистентности к азидотимидину), диданозин (проявляет меньшую токсичность) имеют аналогичный зидовудину механизм антивирусного эффекта.

Невирапин — ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы. Препарат связывает гидрофобные фрагменты молекулы фермента (к чему не способны прочие ингибиторы). Штаммы ВИЧ, устойчивые к нуклеозидным ингибиторам, не обладают перекрёстной резистентностью к этому препарату.

Ингибиторы ДНК - полимераз ДНК - содержащих вирусов представлены препаратами, фосфорилируемыми как клеточными киназами, так и вирусными тимидин киназами.

Видарабин — аналог пурина с четвертичной структурой, аналогичной дезоксиаденозину. Антивирусный эффект этого ЛС связан с подавлением ДНК-полимеразы интермедиатом видарабина аденинарабинозид-5ґ-трифосфатом. Видарабин — эффективное средство лечения герпетических энцефалитов, существенно снижающее смертность больных.

Галогенизированные производные. Для проявления антивирусного эффекта необходимо их метаболизирование до фосфорилированных нуклеотидов, подавляющих вирусные ДНК-полимеразы.

Идоксуридин (5‘-йодо-2‘-дезоксиуридин, 5‘-йододезоксиуридин, IUD) — первый и наиболее эффективный противовирусный препарат данной группы; фосфорилируется как клеточной, так и вирусоспецифической тимидин киназой, то есть его активная форма образуется как в заражённых, так и в интактных клетках. Применяют местно для лечения герпетических кератитов. Побочные эффекты препарата (подавление лейкопоэза) при системном применении ограничили возможность его широкого использования.

Трифторидин (вироптик). Степень селективного воздействия препарата на ДНК-содержащие вирусы (герпеса, оспы, аденовирусы) выше, чем идоксуридина, что обусловлено более высокой (в 15–20 раз) скоростью его фосфорилирования вирусоспецифической тимидин киназой.

Ацикловир — ациклический нуклеозидный аналог гуанозина с высокой избирательностью к инфицированным вирусами клеткам. В клетках происходит последовательное превращение ацикловира в моно-, ди- и трифосфат. Первый этап индуцирует вирусоспецифическая тимидин киназа, экспрессируемая в клетках вскоре после заражения; за реализацию остальных этапов фосфорилирования ответственны клеточные киназы. Образующийся ациклогуанозинтрифосфат ингибирует ДНК-полимеразу вирусов, тормозя образование полноценной молекулы нуклеиновой кислоты, так как из-за отсутствия гидроксильной группы к ациклогуанозинтрифосфату не могут присоединяться последующие нуклеотиды. Таким образом, препарат не влияет на синтез ДНК в незаражённых клетках, так как в них он не превращается в активную форму. Препарат эффективен при лечении инфекций, вызванных ВПГ. При инфекциях, вызванных другими герпесвирусами (например, ЦМВ или вирусом ЭпстЊйна–Барр), это препарат назначать нецелесообразно, так как названные возбудители лишены вирусоспецифической тимидинкиназы.

Фамцикловир. Механизм действия фамцикловира аналогичен таковому ацикловира. Фармакокинетика препарата позволяет применять его с бЏльшими интервалами, и он вызывает меньше побочных эффектов.

Ганцикловир — производное ацикловира; активируется под действием киназ млекопитающих и вирусных фосфотрансфераз с образованием трифосфата, ингибирующего преимущественно ДНК-полимеразу ЦМВ.

Фоскарнет. Помимо подавления активности обратной транскриптазы, препарат ингибирует активность всех ДНК-полимераз герпесвирусов и вируса гепатита В. Механизм действия обусловлен связыванием полифосфатных групп ДНК-полимеразы, что препятствует поступлению пирофосфатов из дезоксирибонуклеозидтрифосфата и блокирует элонгацию молекулы ДНК. Аналогичный механизм заложен в ингибирование обратной транскриптазы, но препарат взаимодействует с ферментом через группировки, отличные от участвующих в связывании пирофосфатов.

Нуклеотидные аналоги широкого спектра. Препараты этой группы ингибируют активность как РНК-, так и ДНК-полимераз вирусов. Среди большой группы соединений клиническое применение нашёл рибавирин. Этот аналог гуанозина проявляет антивирусную активность in vitro в отношении не менее чем 27 РНК- и 12 ДНК-содержащих вирусов. Основные механизмы антивирусной активности:

• конкуренция с гуанозином за связь с ферментами, обеспечивающими образование ГТФ;

• ингибирование полимераз нуклеиновых кислот вирусов;

• нарушение кэпирования мРНК встраиванием метилированного гуанина в 5’-окончание молекулы РНК.

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 1523 | Нарушение авторских прав