АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Патофизиология

Преэклампсия представляет собой синдром, который оказывает негативное воздействие практически на все органы и системы организма матери. Лежащие в ее основе механизмы патофизиологии пока до конца не изучены, однако наиболее распространенные патологические процессы, происходящие в плаценте, почках и в головном мозге, сводятся к сосудистым эндотелиальным нарушениям и дисфункции [82], причем патологические изменения в основном локализуются в области плацентарной площадки.

При нормальном течении беременности эндотелий, внутренний эластичный слой и мышечные пластинки участка спиральных артерий, питающих плаценту, вытесняется трофобластом и фибриносодержащим аморфным матриксом [82]. Происходящие таким образом изменения обуславливают понижение давления в сосудистом русле и создание дополнительного притока крови, обеспечивающей потребности плода и плаценты. Преэклампсия ассоциируется с отсутствием или неполным вторжением трофобласта в область спиральных артерий, что приводит к сужению их просвета и последующему развитию плацентарной ишемии. Впоследствии неадекватная плацента может спровоцировать проникновение в организм матери одного или нескольких факторов, разрушающих сосудистые эндотелиальные клетки (рис. 1), обуславливая тем самым дисфункцию многих систем организма [108, 112] (рис. 2).

Эндотелиальная клетка выполняет целый ряд важнейших функций, включая поддержание на определенном уровне наполнение полостей организма жидкостью, профилактику внутрисосудистой коагуляции, изменение сократительной способности стенок гладкой мускулатуры [51] и сохранение иммунного и противовоспалительного статуса. В случае нарушений эндотелиальные клетки не только утрачивают свою ответную реакцию, но и продуцируют прокоагулянты, вазоконстрикторы и митогены. Кровеносные сосуды организма матерей с преэклампсией характеризуются повышенной капилярной проницаемостью [51] на фоне чрезмерной ответной реакции на ангиотензин II [39]. Повышенная чувствительность к сосудосуживающему эффекту приводит к обширному вазоспазму и изменениям вследствие пониженной перфузии органов, что весьма типично для данного заболевания.

В итоге проведения многих исследований при преэклампсии была отмечена дисфункция эндотелия у матери на примере снижения у больных с преэклампсией количества продуцируемого в сосудистом русле организма матери простациклина [82]. Остальные маркеры нарушения эндотелия включают в себя повышенные уровни фактора фон Виллибранда [105] и фибронектина [136]. Активированные нейтрофилы служат источником поступления веществ, выступающих в роли медиаторов сосудистых нарушений. Такие вещества обнаруживаются в содержании гранул нейтрофилов, в том числе эластаза и прочие протеазы. Доказано, что активация такого рода происходит на фоне преэклампсии [53, 82]. Судя по результатам недавно состоявшегося исследования, было показано, что ускоренное формирование свободных радикалов происходит в организме больных с преэклампсией, что, в свою очередь, может ускорить процесс нарушения эндотелия и обострить патологический процесс [40] (см. рис. 1).

сердечно-сосудистая система

Гипертензия является ранним предвестником преэклампсии, и отчасти такое состояние может оказаться следствием сужения кровеносных сосудов. Как правило, артериальное давление не отличается стабильностью в состоянии покоя, причем в зависимости от колебаний артериального давления меняется и окосуточный биологический ритм. Сначала происходит сбой в падении артериального давления в ночное время суток, а впоследствии, особенно в тяжелых случаях, наблюдается обратная зависимость, когда давление начинает расти во время сна. Имеет место ненормальное повышение восприимчивости к циркулирующему в крови адреналину и норадреналину. Если у здоровых беременных женщин отмечается снижение чувствительности к ангиотензину II (обладающему потенциальными сосудосуживающими свойствами), то у больных с преэклампсией формируется повышенная восприимчивость к этому гормону [39].

В целях изучения состояния гемодинамики на фоне преэклампсии проводились довольно многочисленные исследования с использованием как инвазивных [46,87,140], так и неинвазивных [11,30,32,54,83] методов. Задача сопоставления результатов таких исследований сопряжена с большими трудностями ввиду существенного варьирования следующих факторов: состав обследуемых больных, тяжесть преэклампсии, тип проводимой терапии, стадия беременности или родов и наличия сопутствующей патологии, например хронической гипертензии. У непролеченных больных с тяжелой формой преэклампсии, обследование которых осуществлялось посредством инвазивного наблюдения [11,32], было установлено, что их сердечный индекс (СИ) или занижен, или находится в пределах нормы; системное сосудистое сопротивление (ССС) – в норме или очень высокое; а давление заклинивания в легочных капиллярах (ДЗЛК) – занижено или в норме. У пролеченных больных [11,32,83] такие показатели, как СИ, ССС и ДЗЛК, варьируют в пределах от нормальных до высоких. У женщин с тяжелой формой преэклампсии отмечается статистически значимая разница между центральным венозным давлением (ЦВД) и ДЗЛК [32, 83].

В целом ряде отчетных материалов приводятся данные о пониженном объеме плазмы у больных с преэклампсией, о чем можно судить по вышеприведенным доводам. Согласно результатам обзора, проведенного Chelsey [21], выдвигалось предположение о том, что средний объем плазмы у женщин с преэклампсией на 9 % ниже, чем у женщин с нормальным кровяным давлением, и на 30-40 % меньше, чем у пациентов с тяжелой формой заболевания. Тем не менее Sibai со своими коллегами [120] пришел к выводу, что объем плазмы оставался в пределах нормы у лиц с легкой формой заболевания. Принято считать, что у пациентов с тяжелой формой заболевания снижение объема плазмы представляется более очевидным с клинической точки зрения.

При тяжелой форме преэклампсии происходит падение уровня белка в плазме вследствие его выведения с мочой и потерь через недостаточно плотные капилляры; таким образом, отмечается понижение коллоидного осмотического давления (КОД) [13]. Oian и коллеги [95] занимались исследованием КОД у больных с преэклампсией со средней и тяжелой формой, получив показатели на уровне 20 мм рт.ст. и 15 мм рт.ст. в случаях со средней и тяжелой формой данного заболевания, соответственно, тогда как у пациенток с нормальным давлением и доношенной беременностью КОД равнялся 22 мм рт.ст. [13]. После родов КОД зачастую понижается как следствие перемещения жидкости; по истечении 16-18 часов после родов у пациенток с нормальным кровяным давлением КОД, как правило, устанавливается в районе 16.2 мм рт.ст., тогда как в это же время у больных с преэклампсией КОД падало до 13.8 мм рт.ст. [146].

система дыхания

Отек легких – весьма распространенное явление на фоне преэклампсии. Sibai [123] удалось установить частотность отека на уровне 2.9 % у больных с преэклампсией и эклампсией; в 70 % случаев отек легких наблюдался спустя 71 час после родов. При этом чаще всего это происходило на фоне нарушения функции многих органов, а не вследствие какого-либо одного осложнения.

Отек легких отмечается как результат: (а) низкого КОД при одновременном повышении внутрисосудистого гидростатического давления и (б) повышения проницаемости капилляров [14].

Коллоидное осмотическое давление и внутрисосудистое гидростатическое давление

Коллоидное осмотическое давление (КОД) – это такое давление, которое предотвращает отток жидкости из капилляров, а давление заклинивания в легочных капиллярах (ДЗЛК) служит для измерения гидростатического давления, действующего в обратном направлении. Rackow и коллеги [99] обследовали 17 небеременных тяжело больных женщин с отеком легких несердечного происхождения и установили, что перепад в пределах 4 мм рт.ст. или меньше между КОД и ДЗЛК всегда ассоциируется с отеком легких. Значение КОД у больных с преэклампсией ниже, чем у матерей с нормальным кровяным давлением [13], причем наиболее типичные показатели КОД на этапе до родов/до начала лечения варьируются в пределах от 20 мм рт.ст. при преэклампсии средней тяжести до 15 мм рт.ст. при тяжелой преэклампсии [95], тогда как показатели ДЗЛК > 12 мм рт.ст. были выявлены у 30 % пролеченных пациенток с преэклампсией [32]. Повышенное гидростатическое давление в легочных капиллярах может наблюдаться в результате нарушения функции левого желудочка, ятрогенной перегрузки жидкостью и мобилизации жидкости за пределами сосудистой системы в послеродовом периоде. Согласно результатам обследованной Benedetti и коллегами группы женщин [14], ведущей причиной развития отека легких оказались изменения в соотношении гидростатических-онкотических воздействий, которые проявились спустя 15 часов после родов, и при этом ни у одной их пациенток не была выявлена дисфункция левого желудочка. Повышение ДЗЛК у этой категории пациенток (в среднем 18.6 мм рт.ст.) было обусловлено мобилизацией перемещения жидкости из полостей вне сосудистой системы во внутрисосудистое пространство, что обычно и происходит после родов, а также благодаря введению жидкостей, обладающих мощным осмотическим воздействием [14]. Назначение коллоидных растворов без надлежащего контроля может привести к повышенному риску развития отека легких.

Проницаемость капилляров

Второй наиболее распространенной причиной отека легких, судя по итогам исследования Benedetti, является изменение проницаемости легких. Патологический процесс, лежащий в основе повышенной проницаемости капилляров, остается неясным, но, по всей вероятности, вся проблема сводится к повреждению эндотелиальных клеток. В такой ситуации отек легких может быть спровоцирован резким введением жидкостей, эмболией околоплодных вод или сепсисом [4], что, в свою очередь, может обусловить развитие респираторного дистресс-сидрома у взрослого (РДСВ).

центральная нервная система

Патогенез эклампсии продолжает оставаться объектом многочисленных исследований и размышлений. К предполагаемым механизмам в данном случае относятся следующие: вазоспазм, ишемия, кровоизлияние, гипертензивная энцефалопатия, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) и отек мозга [9]. Несмотря на аналогичные черты церебральной патологии эклампсии и гипертензивной энцефалопатии на фоне тромбоза, некроза фебриноидов церебральных артериол, диффузных микроинфарктов и петехиальных (точечных) кровоизлияний [23, 116] представляется очевидным, что гипертензивная энцефалопатия не является единственно возможной причиной различных осложнений со стороны центральной нервной системы. Если ретинальные кровоизлияния, экссудаты и отек диска зрительного нерва представляют собой основные черты гипертензивной энцефалопатии, то такие изменения редко наблюдаются у страдающих эклампсией. Кроме того, у не менее чем 20 % больных эклампсией не наблюдается повышение систолического артериального давления > 140 мм рт.ст. или диастолического давления более чем до 90 мм рт.ст. [51].

Сульфат магнезии, будучи широко известным препаратом, расширяющим сосуды головного мозга, позволяет весьма эффективно купировать экламптические судороги, что само по себе подтверждает происхождение церебрального вазоспазма. Предполагалось, что отек мозга происходит у 20 % пациенток, умирающих в состоянии преэклампсии [80]. Данные компьютерной томографии (КТ), полученные в результате обследования пациенток с эклампсией, подтверждают наличие у таких больных диффузного отека мозга [69], кровоизлияний [89] и инфарктов [52]. В последнее время данные изучения головного мозга женщин с эклампсией с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) позволили выявить очаговые изменения, типичные для ишемии [115]. Хотя механизм развития судорог, как и прежде, трактуется неоднозначно, по-видимому, их этиология зависит от взаимодействия таких факторов, как вазоспазм, микроинфаркты и отек.

Для состояния преэклампсии весьма характерно отклонение данных ЭКГ от нормы [127]. На картине ЭКГ, как правило, видны растянутые замедленные ритмы (в форме тета- или дельта-волн), подчас включающие в себя медленно изменяющуюся очаговую активность или параксизмальные спайки, однако данные признаки не являются типичными при диагностики преэклампсии, поскольку аналогичные характеристики наблюдаются, в том числе, при других состояниях [127]. Предполагалось, что отклонение ЭКГ от нормы напрямую связано с тяжестью протекания гипертонических расстройств у матери и может служить подтверждением доводов в пользу того, что судороги представляют собой следствие корковых поражений, развивающихся в результате резкого повышения артериального давления. Однако, Sibai и коллегам не удалось установить какую-либо взаимосвязь между степенью повышения артериального давления у матери и наличием данных ЭКГ с отклонением от нормы [127]. Вот почему ставится под вопрос прямая взаимозависимость между судорогами на фоне эклампсии и тяжестью гипертонического расстройства у матери.

Нарушения зрения в форме светобоязни, диплопии, скотомы, амавроза или “пелены перед глазами” весьма типичны при преэклампсии. При этом причиной возникновения упомянутых нарушений зрения может служить ишемия, обусловленная вазоспазмом церебральных артерий или отеком головного мозга в затылочной области [35].

Прочие неврологические осложнения преэклампсии включают в себя головные боли, гиперрефлексию и клонус, выступающие в качестве настораживающих признаков повышенной церебральной возбудимости. Головные боли могут проявляться у 40 % пациенток с преэклампсией и у 80 % женщин с последующим развитием эклампсии [124]. Головные боли могут сопровождаться тошнотой, раздражимостью, ощущением страха и нарушениями зрения [119].

почки

Тип протеинурии в случае преэклампсии не является избирательным; повышенная проницаемость способствует пропорциональному повышению концентрации в моче белков с большим молекулярным весом, например трансферрина и глобулинов, что, собственно, и происходит при заболевании почек с изолированной протеинурией [92]. У большинства женщин с преэклампсией наблюдается пониженная перфузия почек в легкой или средней форме, а также клубочковая фильтрация наряду с соответствующей повышенной концентрацией сывороточного креатинина. Отчасти причиной снижения клубочковой фильтрации оказывается набухание клубочков, сужение просвета гломерулярных капилляров и депонирование фибрина в эндотелиальных клетках (гломерулярно-капиллярный эндотелиоз). Несмотря на распространенность олигурии (т.е. когда диурез < 20-30 мл час^-1 в течение 2-х часов) развитие почечной недостаточности бывает редко. Острый тубулярный некроз часто оказывается причиной возникновения обратимой почечной недостаточности, что имеет весьма благоприятный прогноз [129]. Как правило, отслойка плаценты, ДВС и гиповолемия предшествуют развитию почечной недостаточности. Корковый некроз, который, к счастью, случается редко, приводит к устойчивой почечной недостаточности.

Логическим механизмом развития гипертонической болезни при беременности всегда служила система “ренин-ангиотензин-альдостерон” (РААС). У больных преэклампсией наблюдается повышенная реакция на ангиотензин II [39]. Однако было доказано, что подобная неадекватная вазопрессорная реакция заметно активизируется к началу 22-й недели гестации у пациенток с последующим развитием преэклампсии. Роль РААС в процессе преэклампсии по-прежнему остается неясной, несмотря на проведение в этой области обширного научного поиска.

коагулирование

Тромбоцитопения довольно часто диагностируется на фоне преэклампсии у 1/3 всех пациенток [68]. К счастью, заметная тромбоцитопения (< 100 х 10⁹ литр^-1) отмечается лишь у 15 % женщин с тяжелой формой заболевания [97]. Это происходит по причине повышенного поглощения тромбоцитов, связанного с ДВС низкой степени [7]. Об активации тромбоцитов свидетельствуют данные обратной взаимосвязи между количеством тромбоцитов и продуктами распада фибриногена, повышенным содержанием b -тромбоглобулина специфических белков тромбоцитов [7] и пониженным содержанием в тромбоцитах

5-гидрокситриптамина (5-ГТ). Кроме того, предполагается, что, судя по повышенным уровням ассоциированного с тромбоцитами иммуноглобулина G, тромбоцитопения подключает аутоиммунные механизмы к патологическому процессу. Вопрос о зависимости кровотечения от тромбоцитопении остается открытым. Schindler [114] не удалось продемонстрировать удлинение периода кровотечения у больных с количеством тромбоцитов ниже 100 х 10⁹ литр^-1. Вместе с тем, данные, полученные другими специалистами [104], говорят о том, что у значительного числа женщин с тяжелой формой преэклампсии наблюдается затяжные периоды кровотечения несмотря на адекватное количество тромбоцитов. Им удалось показать, что прямая корреляция между временем кровотечения и количеством тромбоцитов существует только тогда, когда их количество меньше, чем 100 х 10⁹ литр^-1.

В случае преэклампсии циркуляция простациклина в сосудистом русле организма матери понижается, а продуцирование тромбоксана А₂ тромбоцитов увеличивается. Таким образом, нарушение равновесия между простациклином и тромбоксаном, очевидно, способствует повышению активности тромбоцитов и ускоренным васкулярным поражениям. Аспирин выступает в качестве ингибитора циклооксигеназы, которая необходима для продуцирования простагландина и тромбоксана, что в конечном итоге тормозит процесс формирования тромбоксана и активации тромбоцитов. Кроме того, аспирин также замедляет продуцирование васкулярного простациклина, и такое его действие может оказаться нежелательным. Тем не менее, назначение аспирина в малых дозах может обладать избирательным действием, всего лишь блокируя продуцирование тромбоксана и не оказывая негативного воздействия на продуцирование системного васкулярного простациклина благодаря более низким концентрациям данного препарата в большом круге кровообращения по сравнению с кровообращением в области воротной вены, где и происходит инактивация тромбоксана. Помимо этого, в отличие от безъядерных тромбоцитов, васкулярные эндотелиальные клетки, имеющие ядро, могут синтезировать белки и таким образом восполнить инактивированный тромбоксан [56]. Данное обстоятельство послужило основанием целесообразности назначения аспирина в профилактических целях (табл. 5). Механизм, лежащий в основе дефицита простациклина, неясен.

Незначительные изменения в системе свертывания крови, происходящие в организме пациенток с легкой формой преэклампсии, поддаются обнаружению лишь с помощью высокочувствительных тестов. Повышенная концентрация фибринопептида, высокая активность фактора VIIIc, повышенные уровни фактора фон Виллебранда и пониженное содержание антитромбина III свидетельствуют об активации каскада свертывания крови. Явления гемолиза, в частности, могут наблюдаться при нарушении функции печени; такие изменения имеют место при HELLP-синдроме [143]. ДВС отмечается в 7 % случаев тяжелой формы преэклампсии или эклампсии [126], однако исходная причина неясна.

печень

Патологические изменения в печени у женщин, умерших от преэклампсии или эклампсии, были описаны Sheehan и Lynch [116]. Нарушение функции печени при тяжелой форме преэклампсии может негативно сказаться на выведении из организма лекарств, в метаболизме которых задействована печень. Причина дисфункции печени остается невыясненной, однако в любом случае такие изменения могут происходить из-за перипортального (околоворотного) некроза печени, субкапсулярных кровоизлияний или депонирования фибрина в синусоидных капиллярах печени [6]. Самопроизвольный разрыв печени случается весьма редко, но, тем не менее, является смертельно опасным осложнением, составляя 60 % от уровня смертности [78]. При диагностировании HELLP-синдрома показаны исследования нарушений функции печени.

Таблица 5. Совместное исследование по назначению аспирина в малых дозах [28]

Цель Изучить достоинства, связанные с назначением аспирина в малых дозах (60 мг), а также возможные побочные эффекты для состояния

плода/новорожденного или организма матери

Исследование

С участием многих центров

Крупномасштабное (9634 пациента)

Контролируемое, рандомизированное, двойное слепое

Результаты

Выводы

1. Рутинное профилактическое или терапевтическое назначение антикоагулянтов всем женщинам группы риска по развитию преэклампсии или задержке внутриутробного развития не рекомендуется.
2. В предродовом периоде присутствует незначительный риск кровоизлияния.
3. Группы пациентов, которым такая терапия показана: раннее проявление преэклампсии и преждевременные роды в анамнезе.
4. Повышения уровня неонатальной смертности или заболеваемости не наблюдается.
5. Повышения уровня материнской смертности не наблюдается.

плод

Нарушение плацентарной перфузии по причине патологии плаценты и вазоспазма с высокой степенью вероятности оказывается главным виновником высокой частотности гибели плода, задержки внутриутробного развития (ЗВР), рождения детей малых для срока и перинатальной смертности. Кроме того, состояние матери нередко обусловливает прерывание беременности на раннем этапе – вот почему у детей, родившихся от матерей с преэклампсией, наблюдается более высокий показатель заболеваемости респираторным дистресс-синдромом. Отслойка плаценты – достаточно распространенное явление среди больных преэклампсией [133], причем такое состояние ассоциируется с высокой перинатальной смертностью. Более того, было установлено, что у таких пациенток отмечается сдвиг влево кривой концентрации оксигемоглобина, что и служит причиной кислородного голодания плода [67].

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 426 | Нарушение авторских прав