ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ. Симптомы БА и их выраженность зависят от степени бронхиаль- ной обструкции, являющейся следствием текущего или остро раз- вившегося воспаления в слизистой
Симптомы БА и их выраженность зависят от степени бронхиаль- ной обструкции, являющейся следствием текущего или остро раз- вившегося воспаления в слизистой бронхиального дерева, а также бронхиальной гиперреактивности, поэтому препараты, применяе-
мые ДЛЯ терапии БА, направлены на обеспечение проходимости дыхательных путей (препараты, облегчающие симптомы или «средства скорой помощи»), а также на угнетение воспаления и контроль заболевания (препараты базисной терапии).
К средствам базисной терапии относят ЛС с противовоспалительным и/или профилактическим эффектом (ГК, кромоны, анти-лейкотриеновые, анти-IgE и антицитокиновые препараты) и длительно действующие бронходилататоры (длительно действующие В -адреномиметики, препараты теофиллина с медленным высвобождением). Наиболее эффективные средства базисной терапии в настоящее время — ИГК.
К средствам, облегчающим симптомы, относят ингаляционные короткодействующие р-адреномиметики (наиболее эффективные бронходилататоры), антихолинэргические препараты, препараты теофиллина с немедленным высвобождением и пероральные короткодействующие р1-адреномиметики.
Выбор терапии основывается на тяжести БА, доступности антиастматических препаратов, особенностях системы здравоохранения, соотношении риск/польза от применения препарата, культуре, личных обстоятельствах пациента и его семьи. ш ЛС для контроля заболевания принимают ежедневно длительно
для достижения и поддержания контроля БА. т Препараты неотложной помощи действуют быстро, устраняя брон-
хоконстрикцию и сопутствующие ей острые симптомы, такие как
свистящие хрипы, чувство стеснения в груди и кашель.
Препараты для лечения БА вводят различными путями: перо-ральным, парентеральным и ингаляционным. Последний предпочтительнее, его основные преимущества следующие.
■ Обеспечивает непосредственное поступление ЛС в дыхательные пути.
■ Быстрое начало действия. Например, бронхолитики при ингаляционном пути введения начинают действовать гораздо быстрее, чем после приёма внутрь [42,43].
■ Снижение системной биодоступности сводит к минимуму по- бочные эффекты.
При выборе устройства для ингаляции учитывают эффективность
Доставки ЛС, стоимость/эффективность и удобство применения [44].
V детей применяют три типа устройств для ингаляции: небулайзе- |
РЫ, ДАИ и ДПИ
Небулайзеры
Существует два типа небулайзеров: компрессорные и ультразву-
Ковые. Их клиническая эффективность практически одинакова [45].
Доставку ЛС с помощью небулайзера осуществляют в течение 5 мин [46]. Небольшой дополнительный эффект достигается при удлинении времени ингаляции от 5 до 10 мин [47]. При обострении тяжёлой БА у всех детей грудного возраста и большинства остальных детей лучше применять небулайзер.
■ ДЛИ — наиболее широко распространённое устройство для ингаляционного введения бронхолитиков и противовоспалительных препаратов [48,49]. При неправильной технике ингаляции рекомендуют применение ДАИ со спейсером, это способствует быстрому купированию симптомов у детей при обострении БА [50-54]. Использование спейсера значительно снижает депозицию Л С в полости рта и глотки, улучшает его доставку в лёгкие, снижает количество местных и системных побочных эффектов, особенно при применении ингаляционных ГК [55—57]. Таким образом, применение спейсера рекомендуют всем пациентам, неспособным скоординировать вдох с активацией ингалятора, а также всем пациентам, применяющим ингаляционные ГК через ДАИ. Существуют специализированные спейсеры (бэбихалеры), снабжённые односторонним клапаном, препятствующим потере аэрозоля на вдохе и удерживающим частицы аэрозоля в спеисере на выдохе [58]. Эти спейсеры используют со специальной маской, подобранной по размеру рта, плотно прилегающей к лицу, что позволяет применять их у детей раннего возраста [59]. Назначение бронхолитиков через ДАИ со спейсером также или даже более эффективно, чем доставка этих препаратов через компрессорный небулайзер для купирования острого бронхоспазма у детей [60—75]. Для решения проблемы синхронизации вдоха и ингаляции предложены ДАИ, активируемые вдохом. Для активации ингалятора оказывается достаточной объёмная скорость вдоха 10— 25 л/мин. Такие характеристики устройства делают его доступным для большинства больных БА даже при тяжёлой обструкции дыхательных путей.
■ Применение ДПИ не требует синхронизации вдоха с активированием ингалятора. Клинический эффект при назначении ЛС через ДПИ и ДАИ одинаковый, даже при назначении бронхолитиков при обострении БА [76]. Более того, местные побочные эффекты возникают реже при назначении ингаляционных ГК через ДПИ [77]. В настоящее время существуют следующие виды ДТТИ: Турбухалер, Дискус, Дискхалер, Аэролайзер. Рекомендации по выбору ингаляционного устройства у детей сум-мированны в табл. 2.
Таблица 2. Выбор устройства для ингаляции у детей [78,79]
возрастная группа Предпочтительное устройство Альтернативное устройство
| 4 лет
4-6 лет
Старше 6 лет (ДАИ применяют у детей старше 5 лет)
ДАИ и соответствующий спейсер с лицевой маской
ДАИ и соответствующий спейсер с мундштуком
ДПИ или ДОИ, активируемый дыханием, или ДАИ со спейсером
Небулайзер с лицевой маской Небулайзер с лицевой маской Небулайзер с мундштуком
Препараты, контролирующие течение заболевания
Кромоны
Кромоглициевую кислоту и недокромил применяют для лечения лёгкой интермиттируюшей и персистирующей БА, БА физического усилия у детей [80,81]. Кромоглициевая кислота менее эффективна, чем ингаляционные ГК [82—89] в отношении клинических симптомов, функции внешнего дыхания, БА физического усилия, гиперреактивности дыхательных путей. Длительная терапия кро-моглициевой кислотой при БА у детей по эффективности не отличается значительно от плацебоА[90—91].
Недокромил, назначенный перед физической нагрузкой, позволяет уменьшить тяжесть и продолжительность вызванной ею брон-хоконстрикпии [92]. Недокромил так же, как и кромоглициевая кислота, менее эффективен, чем ингаляционные ГК [93—95]. Кромоны противопоказаны при астматическом статусе и приступах БА, когда требуется интенсивная бронходилатационная терапия. Роль кромонов в базисной терапии БА у детей ограничена, особенно у Детей дошкольного возраста, в связи с отсутствием доказательств их эффективности. Проведённый в 2000 г. метаанализ не позволил сделать однозначный вывод об эффективности кромоглициевой кислоты как средства базисной терапии БА у детейв.
При неэффективности кромонов в течение 4—8 нед следует пересмотреть степень тяжести БА и перейти на ингаляционные сте-Роиды.
Ингаляционные глюкокортикоиды
В настоящее время ИГК являются самыми эффективными пре-^аРатами для контроля БА, поэтому их рекомендуют для лечения ^Репетирующей БА любой степени тяжестиА[5,96). У детей школьно возраста поддерживающая терапия ИГК позволяет контроли-ровать симптомы БА, уменьшает частоту обострений и количество госпитализаций, повышает качество жизни, улучшает функцию
внешнего дыхания, снижает гиперреактивность бронхов и уменьшает бронхоконстрикиию при физической нагрузкеА[97-101]. Применение ИГК у детей дошкольного возраста, страдающих БА, приводит к клинически значимому улучшению результатов оценки состояния здоровья, включая балльную оценку дневного и ночного кашля, свистящего дыхания и одышки, физической активности, применения препаратов неотложного действия и использования ресурсов системы здравоохраненияА[102—106]. В настоящее время ИГК являются единственными препаратами базисной терапии у детей младше 3 лет, эффективность которых доказана исследова,-ниями, проведёнными в течение длительного периода времени*. У детей применяют следующие ИГК: беклометазон, флутиказон, будесонид (табл. 3, 4).
При длительной терапии ИГК (в средней дозе 450 мкг/сут) никаких побочных эффектов на плотность костной ткани не вы-явилиА[108—116]. У больных с лёгкой БА применение ИГК в дозе 400 мкг/сут или меньше не влияет на метаболизм костной ткани, однако применение более высоких доз (800 мкг/сут) приводит к торможению как процесса образования кости, так и её деградации* [117-122].
Применение ИГК в дозе 100-200 мкг/сут не оказывает никаких статистически или клинически значимых побочных эффектов
Таблица 3.
| Расчётные эквипотентные
| ДОЗЫ ИГК, МКГ [107]
|
| Препарат
| Низкая доза
| Средняя доза
| Высокаядоза
| Беклометазон Будесонид Флутиказон
| 100-400 100-200 100-200
| 400-В00 200-400 200-500
| >800 >400 >500
| Таблица 4. Эквивалентные суточные дозы ингаляционных кортикостероидов в зависимости от возраста, мкг
Препарат
|
|
| Возраст
|
|
| -
| Старше 12 лет
| Младше 12 лет
| Старше 12 лет
| Младше 12 лет
| Старше 12 лет
| Младше12 лет
| Я
| Низкие дозы
| Средние дозы
| Высокиедозы_^.
| 2 Бекломета-3 зон* | Будесонид Ц* Флутиказон
| 200-600
200-600 100-300
| 100-400
100-400 100-200
| 600-1000
600-1200 300-750
| 400-800
400-800
200-500
| Более 1000
Более 1200 Более 750
| Более SOU
Более ЗОО
Более 50°
| Лпчы беклометазона на гидрофторалкановой (бесфреоновой) основе в 2 раза ниже.
на рост пациентов [123,124]. Задержка роста может возникнуть при применении любого ИГК, если он назначен в достаточно высокой дозе и доза не соответствует тяжести заболевания [125,126]. Больные БА дети, получающие лечение ИГК, во взрослом возрасте достигают нормальных итоговых показателей роста [127—129]. Лечение ИГК в дозе менее 400 мкг/сут обычно не сопровождается значимым угнетением гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико-вой системы у детей [130—132]. Длительная терапия ИГК детей (в возрасте от 1 года до 15 лет), страдающих БА, также не сопровождалась повышением частоты развития катаракты [133—137]. Клинически проявляющаяся молочница редко становится значительной проблемой у детей, получающих ингаляционные или системные ГК. Применение спейсеров уменьшает частоту кандидоза полости рта [138,139].
Системные глюкокортикоиды
Использование пероральных ГК у детей с БА ограничено обострениями, вызванными вирусными инфекциями [140—142]. Несмотря на то, что системные ГК эффективны в отношении БА, необходимо учитывать нежелательные явления при длительной терапии, такие как угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, увеличение массы тела, стероидный диабет, катаракта, артериальная гипертензия, задержка роста, иммунносупрессия, остеопороз, психические расстройства [143,144].
Ингаляционные $2-адреномиметики длительного действия
Препараты этой группы эффективны для поддержания контроля БА, их применяют в комбинации с ИГК [161] и перед интенсивной физической нагрузкой в тех случаях, когда стандартные начальные дозы не позволяют достичь контроля БА. Эффект этих препаратов сохраняется на протяжении 12 ч.
■ Формотерол в виде ингаляций начинает оказывать действие через 3 мин, максимальный эффект развивается через 30—60 мин после ингаляции [162,163].
■ Салметерол в виде ингаляций начинает действовать относительно медленно, значимый эффект отмечают через 10—20 мин после ингаляции однократной дозы 50 мкг [164], а эффект сопоставимый с таковым сальбутамола развивается через 30 мин [165]. Из-за медленного начала действия салметерол не следует назначать Для купирования острых симптомов БА.
Дети хорошо переносят лечение ингаляционными р:-адреномиме-тиками длительного действия даже при продолжительном применении, а их побочные эффекты сопоставимы с таковым рэ-адреномиме-тиков короткого действия (в случае их применения по требованию).
Пероральные $2-адреномиметики длительного действия
Препараты этой группы включают лекарственные формы саль-бутамола и тербуталина длительного действия. Эти препараты могут помочь в контроле ночных симптомов БА. Их можно использовать в дополнении к ИГК, если последние в стандартных дозах не обеспечивают достаточного контроля ночных симптомов [166,167]. Возможные побочные эффекты включают стимуляцию сердечнососудистой системы, тревогу и тремор.
Комбинированные препараты
Комбинация длительно действующего р2-адреномиметика и ИГК в низкой дозе более эффективна, чем увеличение дозы последнего [168,169]. Комбинированная терапия салметеролом+ флутиказоном через один ингалятор способствует лучшему контролю БА, чем длительно действующий р3-адреномиметик и ИГК в отдельных ингаляторах [170]. На фоне терапии салметеролом+флутиказоном практически у каждого второго пациента можно достичь полного контроля БА. Отмечают значительное Улучшение показателей эффективности терапии (ПСВ, ОФВР частоты обострений, качества жизни) [171].
Терапия будесонидом+формотеролом в составе одного ингалятора обеспечивает лучший контроль симптомов БА по сравнению с одним будесонидом у пациентов, у которых ранее ИГК не поддерживали адекватного контроля симптомов [172].
Дозировки и побочные эффекты препаратов для контроля симптомов БА рассмотрены в табл. 5.
Таблица 5. ЛС для контроля симптомов БА
Препарат Дозировка Побочные эффекты Комментарии
f> Кромоглициевая кис- (5 мг) По 2-4 ингаля- Минимальные побоч- Для достижения мак-
** лота (ДАИ) ции 3-4 раза в день ные эффекты. Возмо- сималы-юго эффекта
жен кашель после ин- может потребовать-
| Кромоглициевая кис- По 20 мг 3-4 раза в галяции ся 4-б нед
Щ лота (раствор для ин- день через небулай- Необходим частый * гай) зер
галяций) зер
Недокромил (ДАИ) (2мг) По 2-4 ингаля- Возможен кашель Некоторые дети не
ции 2-4 раза а день после ингаляции переносят вкус пре-
________________________________________________________ парата
Продолжение табл. 5
игк
Беклометазон (ДАИ} Вудесонид (ДПИ)
При применении Применение
50, 100, 250 мкг высоких доз возмож- спейсера с ДАИ сни-
50, 200 мкг но истончение кожи, жает риск развития
Будесонид (Небулайзер) флутиказон (ДАИ)
250 мкг/1 мл, 500 мкг/1 мл 25, 50, 125, 250 мкг Начальная доза зависит от тяжести заболевания; при достижении контроля дозу постепенно снижают (через 2-3 месяца) до минимальной эффективной
экхимозы. Местные кандидоза полости побочные эффекты: рта осиплость голоса и кандидоз полости рта и глотки
Системные ГК Метилпреднизолон (табл.)
Предниэолон (табл.) Преднизон (табл.)
Дозировка при ежедневном приёме для контроля симптомов 0,25-2 мг/кг/сут Короткий курс 1-2 мг/ кг/сутки, максимально 60 мг/сутки, 3-10 дней
Увеличение массы тела, стероидный диабет, катаракта, артериальная гипертензия, задержка роста, им-мунносупрессия, ос-теопороз, истончение кожи, мышечная слабость; возможно обострение вирусных заболеваний
При длительном применении рекомендуют утренний приём ЛС
Короткий курс(3-10 дней} эффективен для быстрого достижения контроля БА
> 5 лет: 12 мкг/1 доза 2 раза в сутки
> 6 лет: 4,5 мкг/ 1 доза, 9 мкг/1 доза 1 ~2 раза в сутки
> 4 лет 25 мкг/1 доза 2 ингаляции 2 раза в день
| Метилксантины Теофиллин (табл., капсулы)
Антагонисты лейко-триеновых рецепторов Монтелукаст
Зафирлукаст
^■Адреномиметики
Длительного действия:
Формотерол (ДПИ}
Салметерол (ДАИ}
Начальная доза Часто — тошнота, рво- Часто необходим мо-
10 мг/кг/сут, макси- та. При больших кон- ниторинг концентра- мальная — 800 мг/сут центрациях в сыво- ции теофиллина в в 1-2 приёма ротке возможны та- крови. На абсорбцию
хикардия, аритмии и метаболизм влияет много факторов, в т.ч. лихорадка
При применении за- Оказывают положи-фирлукаста возможно тельный эффект при
сном; >15 лет: 10 мг
перед сном
12 лет 20 мг 2 раза в
| 6-14 лет: 5 мг перед повышение активное- добавлении к ГК, но ти трансаминаз пече- менее значимый, чем ни р2-адреномиметики
длительного дейст-
вия
Возможны тахикардия, головная боль, беспокойство, тремор, гипокалиемия. У ингаляционных Р2-ад-реномиметиков побочные эффекты менее выражены
| Применяют в дополнение к противовоспалительной терапии.
Сочетание с ИГК всегда эффективнее, чем повышение дозы последних
53
Окончание табл. 5
Сальбутамол Дети: 3-6 мг/сут, Также эффективны,
(табл.) максимальная доза - как пролонгирован-
8 мг/сут ные теофиллины
Подростки: 4 мг 1 раз
в 12ч
Комбинированные пре- Аналогичны таковым
параты для отдельных препа-
Салметерол+ 50+100 50+250 ратов. Одновремен-
флутиказон (ДПИ) 50+500 мкг ное применение Л С не
Салметерол+ 25+50 25+125 вызывает дополни-
флутиказон (ДАИ) 25+250 мкг тельных побочных эф-
Поддерживающая доза Фактов зависит от степени тя жести заболевания. Формотерол+ >12 лет: 4,5+80;
будесонид (ДПИ) 4.5+160 мкг_______ _________________________________
Метилксантины
Теофиллин значительно более эффективен, чем плацебо, в плане контроля симптомов БА и улучшения функции лёгких даже в дозах ниже обычно рекомендуемого терапевтического диапазонаА [152—154]. Однократный приём лекарственной формы теофиллина с замедленным высвобождением в дозе 15 мг/кг перед сном эффективно предотвращает развитие ночных симптомов БА [154], длительная поддерживающая терапия оказывает незначительный эффект при БА физического усилия [155,156]. Дозу теофиллина всегда следует подбирать индивидуально, а при использовании высоких доз необходим мониторинг концентрации теофиллина в крови за 2 ч перед приёмом следующей дозы [157]. Применение теофилли-нов для лечения БА у детей проблематично из-за возможности тяжёлых быстро возникающих (сердечная аритмия, смерть) и отсроченных (нарушения поведения, проблемы в обучении и пр.) побочных эффектов [158—160].
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов
Антилейкотриеновые препараты (зафирлукаст, монтелукаст) мож- но использовать в качестве альтернативного усиления терапии у детей при среднетяжёлой и тяжёлой БА в тех случаях, когда заболе- вание недостаточно контролируется применением низких доз ИГК, Несмотря на то что антилейкотриеновые препараты не изучались как средства монотерапии при лёгкой персистирующей БА у детей- GINA (2002) рекомендует их использование как альтернативный
вариант монотерапии при лёгкой персистирующей БА у детей0. Мнение группы экспертов основано на улучшении функции лёгких (у детей 6 лет и старше) и контроля БА (у детей 2 лет и старше) при применении антилейкотриеновых препаратов в случае тяжёлого течения заболевания. Рекомендованные для детей дозы основаны на показателях фармакокинетики, поэтому оптимальная дозировка остается неопределённой. Безопасность зафирлукаста у детей младше 12 лет и безопасность и эффективность монтелукаста у детей младше 2 лет не изучены.
При применении антагонистов лейкотриеновых рецепторов в качестве монотерапии у больных с тяжёлой [145—147] и среднетя-желой [148] БА отмечают умеренное улучшение функции лёгких (у детей 6 лет и старше) и контроля БА (у детей 2 лет и старше)в[5]. Зафирлукаст обладает умеренной эффективностью в отношении функции внешнего дыхания у детей 12 лет и старше со среднетяжё-лой и тяжёлой БАА[ 149 — 151].
Антихолинергические препараты
Антихолинергические препараты (ипратропия бромид) при применении отдельно или в комбинации с другими бронходилататора-ми (в основном (52-адреномиметиками) показаны для терапии брон-хоспазма, ассоциированного с БА. Однако препараты этой группы в педиатрической практике применяют крайне ограниченно. Несмотря на большое количество исследований, подтвердивших преимущества комбинации антихолинергический препарат + р2-ад-реномиметик по сравнению с монотерапией р2-адреномиметиком, данные рандомизированного исследования, сравнившего эффективность этих двух подходов у детей, заставляют сомневаться в абсолютной целесообразности комбинирования антихолинергических препаратов и р2-адреномиметиков при терапии тяжёлых обострений.
Безопасность и эффективность ипратропия бромида у детей младше 6 лет не установлены. У детей дошкольного возраста при менение ипратропия бромида имеет лишь незначительное влия- ние на уровень контроля БА, рутинное применение антихолинер- гических препаратов в дополнение к р2-адреномиметикам не оправдано.
Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 593 | Нарушение авторских прав
|