Препараты сульфанилмочевины
(производные сульфаниламидов)
В настоящее время 60-60% больных сахарным диабетом принимают пероральные сахароснижающие средства. На ранних стадиях ИНЗСД диабета без выраженных поздних осложнений заболевания эффективность таблетированных препаратов не уступает инсулинотерапии.
Гипогликемический эффект сульфаниламидных соединений впервые описан в 1942 г французским врачом Марселем Женбоном, широкое клиническое применение препаратов начато в 1955 г.
Механизм действия препаратов сульфанилмочевины
А. Панкреатическое гипогликемические действие:
1. Стимулируют секрецию инсулина в В-клетках поджелудочной железы, способствуют мобилизации и выбросу эндогенного инсулина, его высвобождению из секреторных гранул.
2. Повышают чувствительность В-клеток поджелудочной железы к гипергликемии.
Б. Внепанкреатическое гипогликемическое действие:
1. Улучшают инсулин рецепторное взаимодействие.
1.1. Повышают количество рецепторов инсулина в тканях.
1.2. Увеличивают аффинитет (чувствительность) инсулиновых рецепторов к инсулину, стимулируют связывание инсулина с рецепторами.
1.3. Нормализуют пострецепторный механизм действия инсулина на метаболизм глюкозы внутри клетки и на транспорт глюкозы внутрь клеток.
2. Подавляют гликогенолиз и глюконеогенез:
2.1. Потенцируют действие эндогенного инсулина на печень, увеличивают образование в ней глюкозы и синтез гликогена.
2.2. Уменьшают захват инсулина в печени.
2.3. Уменьшают секрецию контринсулярных гормонов, особенно глюкагона, ингибируя его секрецию А-клетками.
2.4. Угнетая секрецию глюкагона, блокируют расщепление гликогена в печени, снижают поступление глюкозы из печени.
2.5. Стимулируют синтез гликогена в тканях.
2.6. Усиливают транспорт глюкозы в клетки мышц.
2.7. Блокируют липолиз в жировой ткани.
В. Внепанкреатическое негипогликемическое действие.
1. Ингибирование кардиопротекторного механизма.
2. Диуретическое или антидиуретическое действие.
3. Ангиотропный эффект:
3.1. Снижение гиперагрегации и гиперадгезивности тромбоцитов.
3.2. Снижение синтеза тромбоксана.
3.3. Усиление вазопротекторного синтеза простациклина.
Клеточный механизм действия препаратов сульфанилмочевины на поджелудочную железу многокомпонентный. Связывание лекарственного препарата с расположенными на мембране В-клетки рецепторами сульфанилмочевины вызывает закрытие АТФ-чувствительных К+ каналов, что блокирует выход калия через мембрану из В-клетки, в результате мембрана деполяризуется. На фоне деполяризации мембраны В-клетки активируются вольтаж-зависимые Са+ каналы, в клетку поступает Са+.
Препараты сульфанилмочевины стимулируют аденилатциклазу и ингибируют фосфодиэстеразу, что вызывает повышение содержания цАМФ в В-клетках. При этом замедляется потребление кальция митохондриями, уровень внутриклеточного кальция еще больше повышается.
Увеличение концентрации свободного кальция в цитоплазме стимулирует эффекторные цепи и экзоцитоз гранул инсулина. Кроме того, накопление внутриклеточного кальция улучшает его связывание с транспортным белком кальмодулином, активирует сокращение микрофиламентов и выброс (экзоцитоз) инсулина инсулоцитами.
Перечисленные эффекты повышают способность В-клеток выделять инсулин в ответ на повышение уровня глюкозы. Сила и продолжительность стимулирующего эффекта варьируется в значительной степени у разных препаратов сульфанилмочевины. Убедительных доказательств влияния препаратов сульфанилмочевины на синтез инсулина В-клеток нет. При длительном применении препаратов сульфанилмочевины выявляют уменьшение и обеднение гранулами инсулина В-клеток - панкреатическое действие препаратов "угасает".
Если в начале терапии препаратами сульфанилмочевины ведущими являются панкреатические эффекты, то в дальнейшем они ослабевают, основным механизмом гипогликемического действия становятся внепанкреатические эффекты, в первую очередь повышение количества инсулиновых рецепторов и увеличение их аффинитета к инсулину. При длительном применении препаратов сульфанилмочевины только у 3% больных сохраняется инсулинотропное действие препаратов, у остальных 97% сахароснижающий эффект обусловлен внепанкреатическим действием препаратов. Наиболее высокая эффективность препаратов сульфанилмочевины при наличии в поджелудочной железе до 30-40% от общего количества функционально активных В-клеток.
При назначении конкретных препаратов сульфанилмочевины следует учитывать их влияние на другие органы. Систематический прием глибенкламида, или толбутамида и глипизида повышает показатель смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 2,5 раза. Глибенкламид в эксперименте вызывает нарушение функции миокарда, его диффузную ишемию и нарушение функции автоматизма. Отрицательное воздействие на сердечно-сосудистую систему обусловлено тем, что производные сульфанилмочевины вызывают закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов и в В-клетках, и в кардиомиоцитах.
В физиологических условиях АТФ-чувствительные калиевые каналы миокарда закрыты, но при возникновении ишемии они открываются - калий "уходит" из клетки, изменяется мембранный потенциал, укорачивается время реполяризации. Препараты сульфанилмочевины блокируют этот кардиопротекторный механизм. Глибенкламид, толбутамид и глипизид вызывают снижение коронарного кровотока, сужение сосудов, угнетают электрическую активность миокарда, повышают его потребность в кислороде.
Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 515 | Нарушение авторских прав
|