АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Эволюция человека 23

отбор будет приспосабливать его к выполнению какой-то новой функции; при этом частота данной аминокислотной замены, по-видимому, будет расти. Это положение основано на данных о гемоглобинах, частота аминокислотных замен в которых после возникновения дупликаций увеличивалась [1927]. Заметим, однако, что некоторые исследователи высказывают сомнения в достоверности палеонтологических данных, на которых базируются филогенетические древа [1941];

3) гипотеза нейтральности утверждает, что многие (а возможно и большинство) существующие в современной популяции человека системы полиморфизма не поддерживаются отбором и представлены нейтральными аллелями, находящимися на пути к фиксации посредством случайного дрейфа.

На первый взгляд кажется, что распределение редких и обычных электрофоретических вариантов противоречит этому постулату (см. разд. 6.1.1; рис. 6.4). Наблюдаемое распределение строго бимодально; существует группа с относительно высокими (промежуточными) генными частотами, которая, вероятно, поддерживается за счет преимущества гетерозигот и частотно-зависимого отбора. Кроме того, имеется группа с низкими частотами, в нее могут входить гены, не обладающие каким-либо селективным преимуществом или вредностью и поддерживаемые посредством дрейфа. Гипотеза нейтральности предсказывает относительно высокую частоту различных редких и обычных (частота гена >0,9) вариантов и более низкую частоту вариантов, встречающихся с промежуточными частотами; такое распределение, очевидно, отличается от фактического, построенного на основе реальных данных. Однако пока очень трудно установить, что именно обусловило характер полученного распределения - преимущественно генетический дрейф нейтральных аллелей, сочетание различных форм отбора или же и то и другое вместе;

4) эта гипотеза может также обсуждаться на материале, полученном при изучении ДНК. Например, замены оснований, не

приводящие к замещениям аминокислот (особенно оснований в третьих позициях кодонов), являются, как было обнаружено, более распространенными, чем замены, вызывающие такие замещения; особенно вариабельными оказались последовательности ДНК нетранскрибируемых районов. Эти положения относятся также и к внутривидовой изменчивости человека, у которого описано множество систем полиморфизма по сайтам рестрикции ДНК (разд. 2.3.3.9 и 6.1.2). Согласно недавно полученной оценке [328], средняя гетерозиготность на кодон по некодирующим последовательностям ДНК генома человека, вероятно, примерно в десять раз выше, чем по кодирующим. Кроме того, скорость замещения оснований в функционально инертных псевдогенах, например в псевдогене Нbα мыши (разд. 4.3), повидимому, выше, чем в его активных дубликатах [1953]. С другой стороны, сравнение мРНК ß-цепей гемоглобинов человека, мыши и кролика не дало каких-либо указаний, свидетельствующих о случайности замен, ожидаемой на основании гипотезы нейтральности; напротив, характер распределения замен оснований был явно неслучайным [1918]. Многие данные, использовавшиеся для обоснования и опровержения гипотезы нейтральности, можно трактовать по-разному. Пока все эти вопросы не нашли однозначного ответа, попытаемся сформулировать некоторые правдоподобные выводы.

«Генетическая достаточность» [1992; 1993]. Предположим, что условия окружающей среды изменяются таким образом, что функциональная адаптация определенного полипептида становится менее эффективной. Тогда, если происходит мутация, лучше удовлетворяющая новым требованиям, ее носители будут иметь селективное преимущество. Эта новая мутация не обязательно усовершенствует данный полипептид до наиболее оптимального состояния; преимущество может оказаться совсем небольшим. Важно помнить также, что любое усовершенствование может быть обусловлено рядом различных мутаций;

24 7. Эволюция человека

природа имеет в запасе много вариантов ответа на каждое требование, не всегда оптимальных, но часто вполне адекватных. Отбирается тот мутант, который присутствует в популяции в то время, когда среда предъявила этому полипептиду свои новые требования. Наличие мутантов в свою очередь зависит от частоты возникновения мутаций (и от генетического дрейфа). По некоторым данным, мутации, зафиксировавшиеся в ходе эволюции, чаще являются результатом транзиций оснований, чем трансверсий; транзиций более распространены по-видимому, и среди новых мутаций (разд. 5.1.4) [1985]. Следовательно, элемент случайности проявляется здесь в пределах ограничений, налагаемых на данный белок требованиями, выполнение которых необходимо для его нормального функционирования, и отбором.

Смысл понятия «генетической достаточности» можно пояснить на одном примере, известном специалистам по генетике человека. Когда в местных тропических странах широко распространилась малярия, для популяций стала полезной повышенная устойчивость к этой болезни. Вскоре во всех таких популяциях возникли определенные механизмы генетической адаптации. Однако в разных популяциях конкретные способы адаптации были различными (разд. 6.2.1.6). В Африке происходил отбор HbS и НbС, а в австрало-азиатской популяции-НЬЕ; в некоторых других популяциях повысились частоты талассемий и различных недостаточностей глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Адаптивные величины этих мутаций отнюдь не одинаковы; НbЕ, например, обеспечивал защиту от малярии «за значительно более низкую цену», чем ß-талассемия, поскольку у гомозиготных носителей генов НbЕ патологические симптомы выражены слабее, чем у гомозигот по генам ß-талассемий (разд. 6.2.1.7). Тем не менее обе адаптации оказались достаточными, так как эти популяции выжили. Очевидно, что возникновение той или иной адаптации зависело от типа мутации, которая имелась в наличии и поэтому могла быть поддержана отбором.

Концепция «эволюционной достаточности» была выдвинута молекулярным био-

логом Цукеркандлом. Вместе с тем она очень напоминает вывод, сделанный генетиком-популяционистом Ивенсом [1757]. По его мнению, специфические требования окружающей среды могут удовлетворяться за счет различных, не обязательно «оптимальных» комбинаций генов. Идеи Кимуры, развитые им в недавнем обзоре [1941], также довольно близки к этой концепции. Основное различие между взглядами данных исследователей состоит в следующем: по Ивенсу и Цукеркандлу положительный отбор, т. е. отбор слабо благоприятных замен, возможно, имеет несколько большее значение, чем полагает Кимура, рассматривающий его как некое дополнение к случайным прогрессом. Однако эти авторы согласны в том, что в постоянной среде действует главным образом отбор отрицательного типа, т. е. отбор, стремящийся сохранить определенную функцию путем элиминации вредных мутантов.

Ограниченность современных представлений о естественном отборе и нейтральных заменах при эволюции белков. Как уже отмечалось, большинство исследователей придерживаются мнения, что естественный отбор обусловил замену некоторых аминокислот в белках и существование некоторых систем генетического белкового полиморфизма, выявленных в популяции человека. С другой стороны, часть межвидовой изменчивости и изменчивости внутри популяции человека, вероятно, возникла в результате случайного дрейфа, при этом селективное преимущество или вредность могут быть сравнительно небольшими или даже полностью отсутствовать. Однако имеющиеся в настоящее время данные не позволяют ответить на вопрос о том, какая доля генетической изменчивости обусловлена отбором, а какая-случайными процессами. В этом контексте следует напомнить величину генетического полиморфизма в популяции людей: геном человека, вероятно, содержит около 50000100000 структурных генов [1943], кодирующих белки. Известно несколько сотен таких генов, причем до 30% из них могут быть полиморфными.

Системы полиморфизма выявлены

7. Эволюция человека 25

главным образом при изучении белков крови. Мы уже говорили о том, что полиморфизм белков других, менее удобных для исследования тканей, возможно, намного ниже; однако важно помнить, что полиморфных локусов существует сотни и даже тысячи, а нам из них известна лишь небольшая часть. Кроме того, мы совершенно не знаем физиологической функции многих полиморфных ферментов. Вместе с тем выводы относительно естественного отбора окажутся гораздо правдоподобнее, если они будут основываться на знании физиологической функции изучаемой системы полиморфизма.

Специфическая функция большинства белков решающим образом зависит от немногих аминокислотных позиций. Функциональные ограничения носят столь общий характер, что они вполне совместимы с множеством различных аминокислот; например, трехмерная структура белка может сохраняться при самых разнообразных аминокислотных заменах. При этом в результате генетического дрейфа может происходить сдвиг частот тех или иных оснований, что в свою очередь приводит к возникновению полиморфизма на уровне белков. Системы полиморфизма детерминируют небольшие функциональные различия, не влияющие или лишь незначительно влияющие на приспособленность (разд. 6.2.1.1) их носителей, и вызывают действие естественного отбора. При изменении экологических условий полиморфные системы могут стать источником наследственной изменчивости и обеспечить быструю адаптацию. С другой стороны, тот факт, что для большинства систем полиморфизма селективные влияния пока неизвестны, не означает, что отбор отсутствовал. Просто его трудно обнаружить, особенно среди населения экономически развитых стран, где современная цивилизация значительно изменила условия жизни людей, исключив некоторые потенциально весьма существенные селективные факторы, например инфекционные болезни и недоедание. Для выяснения соответствующих селективных механизмов необходимо сформулировать специальные, обоснованные с функциональной точки зрения гипотезы. Это не означает,

что все функциональные различия между полиморфными вариантами когда-то должны были сказаться на приспособленностях. Вместе с тем, не приняв такого предположения, было бы трудно объяснить тот факт, что редкие варианты полиморфных ферментов, как правило, обладают пониженной активностью (разд. 6.1.2). Бесспорно, что для большинства полиморфных систем человека какие-либо селективные влияния в настоящее время неизвестны, однако отсюда нельзя делать вывод об отсутствии отбора; скорее этот факт свидетельствует о нашей неспособности выдвинуть и проверить обоснованные гипотезы относительно селективных механизмов. При изучении полиморфизма человека гипотеза нейтральности, возможно, играет даже отрицательную роль, поскольку она не нацеливает на выявление факторов, осуществляющих естественный отбор.

Молекулярные часы эволюции и мутации. Как уже отмечалось, существование эволюционных часов можно объяснить в том случае, если накопление мутаций зависит от времени и не зависит от вида организма и если замены фиксируются в результате случайных процессов. Из разд. 5.1.3 мы узнали, что частоты возникновения некоторых мутаций человека для мужских половых клеток выше, чем для женских, что частоты возникновения ряда мутаций увеличиваются с возрастом отцов и что многие мутации, вероятно, связаны с репликацией ДНК. Существование сильных различий в продолжительности поколений разных животных делает гипотезу о простой зависимости накопления мутаций от времени весьма маловероятной.

Для получения более реальной величины скорости мутирования было бы желательно составить для разных видов соответствующее «расписание», основанное на числе циклов репликации ДНК в единицу времени, однако мы не располагаем необходимой информацией о кинетике деления половых клеток [1985]. Если бы в замене оснований существовала регулярность, подобная той, что свойственна ходу часов (в чем мы сомневаемся), это определенно свидетельствовало бы против слу-

26 7. Эволюция человека

чайной фиксации мутаций: ведь по Кимуре скорость (частота) фиксации зависит только от частоты возникновения мутаций.

Выйти из затруднительного положения можно следующим образом. Можно предположить, что мутации, слабо вредные в больших популяциях, в малых популяциях нейтральны, и поэтому вероятность их фиксации на самом деле выше: виды с большими размерами тела (например, слоны) как правило имеют значительно большее время инерции (и, вероятно, более низкое «число циклов репликации ДНК в единицу времени»), но меньшую популяционную численность, чем виды с небольшими размерами тела (например, мыши). Можно привести и другой аргумент, например, что «частота мутаций в единицу времени», не только зависит от «числа циклов репликации в единицу времени», но что в результате естественного отбора она приблизилась к некоей оптимальной величине. Непонятно только, как это могло произойти, если большинство мутаций так или иначе нейтральны?

Предлагая свою «теорию нейтральности», Кимура выдвинул, несомненно, важное положение, подчеркнув, что эволюция на молекулярном уровне имеет некоторые особенности, не выявляемые при изучении эволюции на уровне фенотипов. Почти нет сомнений, что случайные (или почти случайные) процессы на молекулярном уровне играют гораздо большую роль, чем это думали большинство биологов. Создатели новых теоретических концепций часто склонны переоценивать их объясняющие возможности. Однако, как утверждает Поппер, наука может развиваться только путем смелого выдвижения гипотез и последующей строгой их проверки.

Эволюция путем перетасовки экзонов. Открытие экзон-интронной структуры генов (разд. 2.3 и 4.3) расширило наши представления об эволюции белков: экзоны могут разделяться и выстраиваться в каком-то новом порядке, у одного вида могут экспрессироваться только некоторые экзоны данного гена, а у другого - весь их набор. Как уже отмечалось (разд. 4.2.2.4), такие различия в использовании экзонов одного гена наблю-

дались даже между разными тканями одних и тех же особей; эти различия в транскрипции генов могут служить одним из механизмов дифференцировки.

Некоторые наборы экзонов используются при сборке разных белков. Так, например, рецептор липопротеинов низкой плотности обнаруживает гомологию с восемью экзонами, кодирующими молекулу предшественника фактора роста эпидермиса. Этот и другие результаты свидетельствуют о том, что функциональные белки представляют собой мозаику из более простых структур, подвергающихся перетасовке [1925а]. Сложную структуру белков можно объяснить комбинированием сравнительно небольшого числа маленьких генов, определяющих структуру экзонов.

Сравнение данных по белкам с данными по хромосомам и сателлитной ДНК. Данные об эволюции белков свидетельствуют, что различия между белками Homo и таких высших приматов, как шимпанзе и горилла, удивительно малы. Можно считать, что эти белки практически одинаковы. Например, видовые различия молекул гемоглобина с функциональной точки зрения менее значительны, чем различия между редкими вариантами, имеющимися в популяциях человека, которые, хотя и могут приводить к легкой гемолитической анемии, вполне совместимы с жизнью. Такую крайне медленную эволюцию можно объяснить, предположив, что функция этих белков осталась в основном неизменной. Если мы обратимся к кариотипам, то обнаружим, что они отличаются небольшим числом хромосомных перестроек, главным образом перицентрических инверсий. Похожие перестройки встречаются, причем не так уж редко, в современной популяции человека и совсем не влияют на фенотип. Ими можно было бы объяснить образование репродуктивных барьеров, бывших когда-то важным условием видообразования; однако они ничего не говорят нам о генетических механизмах, обусловивших формирование специфического фенотипа человека. О функциях добавочных R- и Т-сегментов и о видовых различиях по гетерохроматиновому материалу и сателлитной ДНК известно

Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 400 | Нарушение авторских прав