АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Наряду с болезнями, этиологически строго детерминированными наследственностью (генные и хромосомные) или факторами среды (травмы, ожоги), есть большая группа болезней, развитие которых определяется взаимодействием определенных наследственных факторов (мутаций или сочетаний нормальных аллелей разных генов) и факторов среды. Их называют болезнями с наследственной предрасположенностью или многофакторными заболеваниями. Термины «болезни с наследственной предрасположенностью» и «многофакторные заболевания» означают одно и то же. В русской литературе чаще пользуются термином многофакторные (или мультифакториальные) заболевания.

Многофакторные болезни могут возникать внутриутробно (врожденные пороки развития) или в любом возрасте постнатального развития. При этом чем старше индивид, тем больше вероятность развития у него многофакторного заболевания. В отличие от моногенных, многофакторные болезни относятся к распространенным заболеваниям (табл. 6.1). Большинство многофакторных болезней с генетической точки зрения являются полигенными, т.е. в их формировании участвуют несколько генов. Болезни с моногенной наследственной предрасположенностью (недостаточностью Г6ФДГ, аномальной холинэстеразой, злокачественной гипертермией и др.) обычно рассматриваются как моногенные болезни.

Врожденные пороки развития, такие, как расщелина губы и нёба, анэнцефалия, гидроцефалия, косолапость, вывих бедра и другие, формируются внутриутробно к моменту рождения и, как правило, диагностируются в самые ранние периоды постнатального онто-

* Исправлено и дополнено при участии д-ра биол. наук И.Н. Лебедева

генеза. Их развитие - результат взаимодействия многочисленных генетических факторов с неблагоприятными материнскими факторами или факторами среды (тератогены) в период развития плода. Они встречаются в популяциях человека по каждой нозологической форме нечасто (см. табл. 6.1), но суммарно - у 3-5% популяции.

Психические и нервные болезни, а также соматические болезни, относящиеся к группе многофакторных заболеваний, являются полигенными (генетически гетерогенными), но развиваются во взаимодействии с факторами внешней среды в постнатальном периоде онтогенеза у взрослых индивидов. Эта группа относится к социально значимым распространенным болезням (в английской транскрипции они обозначаются как «commone diseases»): сердечно-сосудистые (инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, инсульт), бронхолегочные (бронхиальная астма, хронические обструктивные заболевания легких), психические (шизофрения, биполярный психоз), злокачественные новообразования, инфекционные болезни и др.

Таблица 6.1. Примеры болезней с наследственной предрасположенностью

Окончание таблицы 6.1

Для многофакторных болезней можно предложить следующую схему причин их развития (рис. 6.1).

Схема включает несколько положений. Во-первых, многофакторные заболевания представляют собой результат сложного взаимодействия генетических и внешнесредовых факторов, причем и те, и другие многочисленны. Во-вторых, в популяции эти факторы распределяются и комбинируются случайным образом. В-третьих, эти факторы действуют аддитивно, т.е. их суммарный эффект на болезнь теоретически равен сумме эффектов каждого из них в отдельности, хотя в действительности это более сложный процесс взаимодействия факторов, до конца не изученный.

Передача многофакторных болезней в семьях не соответствует законам Менделя. Распределение таких заболеваний в популяции и

Рис. 6.1. Причины болезней с наследственной предрасположенностью

сегрегация (распределение больных и здоровых) в семьях принципиально отличается от моногенных (менделирующих) болезней.

- Риск развития заболевания у ребенка зависит от состояния здоровья родителей. Так, если один из родителей больного ребенка также страдает бронхиальной астмой, вероятность развития заболевания у ребенка колеблется от 20 до 30%; если больны оба родителя - она достигает 75%. В целом считается, что риск возникновения бронхиальной астмы у ребенка, родители которого имеют признаки атопии, в 2-3 раза выше, чем в тех семьях, в которых родители не имеют этих признаков. Риск в семье, когда болеют оба родителя, значительно превышает индивидуальные риски каждого из родителей и, что очень важно, не является простой суммой рисков каждого из родителей. При сравнении потомков здоровых людей и потомков больных бронхиальной астмой оказалось, что риск для ребенка заболеть бронхиальной астмой в 2,6 раза выше, если болеет мать, в 2,5 раза выше, если болен отец, и в 6,7 раза выше, если болеют оба родителя. Эти результаты могут быть объяснены аддитивным взаимодействием многих генов предрасположенности к развитию бронхиальной астмы у ребенка.

- Если в популяции многофакторные заболевания встречаются с разной частотой среди лиц разного пола (половой диморфизм), то риск заболевания выше в семьях пробандов реже поражаемого пола (и наоборот). Так, инфаркт миокарда в 30-40 лет случается чаще у мужчин, чем у женщин. Однако если речь идет о прогнозе, например, инфаркта миокарда для потомков больной матери инфарктом миокарда в этом же возрасте, то для них риск поражения будет выше, чем для потомков больного отца.

- Если в двух сравниваемых популяциях многофакторные заболевания встречаются с разной частотой, то риск для родственников выше, если семья принадлежит к более поражаемой популяции. Для моногенных болезней, как известно, риск для родственников не зависит от популяционной частоты. Для муковисцидоза, например, встречающегося среди европейского населения чаще, чем среди африканского, вероятность поражения для детей в браке здоровых родителей-гетерозигот одна и та же - 25%. Другое дело для многофакторных болезней, например, артериальной гипертензии. Ее частота среди

сибирских народностей составляет не более 5%, в то время как у белого населения Южной Африки соответствующего возраста - 25-30%. В отношении этой патологии риск выше для родственников из семей, принадлежащих к южно-африканской популяции.

- Риск заболеть для родственников зависит от степени тяжести болезни у пробанда. Если заболевание манифестирует в раннем возрасте, протекает более тяжело и за короткий срок приводит к необратимым изменениям, риск для следующих детей существенно возрастает, а наследственная отягощенность проявляется в этих семьях большим процентом лиц с субклиническими проявлениями болезни. В целом генетический риск для родственников в отношении моногенной патологии, как правило, выше, чем в случае многофакторной. Частота многофакторного заболевания среди родственников больного 1-й степени родства приблизительно равна

где q - частота болезни в популяции.

Это подтверждается расчетами с использованием коэффициента риска (λ), указывающего на степень генетического вклада в болезнь. Если λ >2, то утверждается, что генетический вклад в болезнь или любой исследуемый признак значителен. Некоторые примеры и формулы для расчета риска болезни приведены в табл. 6.2.

Таблица 6.2. Коэффициенты риска (λ) для многфакторных и моногенных заболеваний

НАСЛЕДОВАНИЕ Р.И.В. Резистентность — устойчивость организма к действию физических, химических и биологических агентов, вызывающих патологическое состояние. Это понятие несколько шире, чем иммунитет, хотя их иногда используют как синонимы.

Восприимчивость — предрасположенность организма к дейст­вию физических, химических и биологических факторов, приво­дящих к патологическому состоянию.

Наследование резистентности и восприимчивости. Генетичес­кая природа болезней с наследственной предрасположенностью мало изучена. Для этой фуппы болезней характерны: 1) поли-факториальное (обусловленное многими локусами) контролиро­вание устойчивости и восприимчивости; 2) влияние условий среды; 3) непрерывный переход от выраженных форм болезни до нормы, т. е. от восприимчивости до устойчивости; 4) высокая распространенность, незначительные генетические различия между популяциями; 5) большая изменчивость возраста проявле­ния брлезни; 6) часто незначительная конкордантность в парах однояйцовых близнецов.

По фенотипу животных в отношении болезней с наследствен­ной предрасположенностью можно разделить на два класса: здо­ровые и больные (рис. 61). Заболевают животные при достиже­нии соответствующего порога Т действия активных аллелей и определенного уровня условий среды. Устойчивость или воспри­имчивость относится к порого­вым признакам — это призна­ки, распределение которых при расщеплении происходит прерывисто, но наследуются они полифакториально. Сле­дует помнить, что наследст­венно восприимчивые живот­ные не заболевают, если нет вирулентного возбудителя.

НАСЛЕДОВАНИЕ Р И В??? Устойчивость или восприимчивость к болезням иногда зави­сит от одного или немногих генов, но чаще определяется множе­ством локусов. Полигенный контроль устойчивости к болезням не дает возможности разфаничить фенотипы вследствие маски­рующего действия условий среды и небольшого эффекта отдель­ных генов При полигенном наследовании в популяции наблю­дается нормальное распределение по устойчивости или воспри­имчивости у родителей и гибридов первого поколения. Генетический контроль резистентности может быть изучен при скрещивании родителей с контрастными фенотипами и анализе гибридов Fi, а также потомства от скрещивания Fi с родитель­скими формами. На рисунке 62 показано распределение родите­лей в случае эффекта доминирования резистентности (К) и до­минирования восприимчивости (5). Возвратное скрещивание особей Fi с рецессивной родительской формой (анализирующее скрещивание) дает бимодальное распределение.

Методы изучения наследственной резистентности. Существует несколько основных подходов к изучению генетической обусловленной устойчивости и восприимчивости животных к болезням. Это близнецовый анализ, выявление породных, межлинейных и межсемейных различий, селекционный эксперимент, анализ связи заболеваний с маркерными генами, популяционно-статистический анализ и др. Близнецовый метод дает возможность определить роль наследственности и среды в этиологии болезни. Для этого определяют конкордантность и дискордантностъ. Конкордантность - это сходство по проявлению болезни у обоих близнецов, а дискордантностъ - это явление, при котором данный признак имеется лишь у одного близнеца. Сходство между однояйцовыми близнецами при различных болезнях выше, чем между двухяйцовыми. У человека конкордантность однояйцовых близнецов по туберкулезу равна 74%, рахиту – 88%, сахарному диабету 84%. Близнецовый метод позволяет получить доказательство генетической детерминации устойчивости к болезни. Межпородные и межлинейные различия по устойчивости к болезням свидетельствуют о роли генетических факторов в детерминации этого признака. Из практики животноводства известно, что местный якутский скот более устойчив к туберкулезу, чем животные черно-пестрой и симментальской пород. Установлено также, что у быков, у которых отмечен высокий процент дочерей, больных лейкозом в данном хозяйстве, эти особенности проявлялись и в других хозяйствах. Таким образом, для повышения устойчивости животных к заболеваниям нужно вести селекционную работу с устойчивыми группами животных. При селекционном эксперименте группу животных подвергают заражению тем или другим возбудителем. Животных, которые не заболели при искусственном заражении, считают устойчивыми, и с ними ведут работу по созданию устойчивых групп. Однако этот метод связан с нанесением экономического ущерба хозяйству и возможностью распространения инфекций, поэтому в практической работе он имеет ограниченное применение. При использовании популяционно-статистического метода вычисляют такие генетические параметры, как коэффициенты наследуемости и генетической корреляции, а также коэффициент повторяемости и частоты генов. Так, коэффициенты наследуемости устойчивости составляют: к лейкозу 0,3, бруцеллезу - 0,2, туберкулезу - 0,1. маститу - 0.1, болезням конечностей - 0.13.

Билет 45.

Генетическая устойчивость и восприимчивость к бактериальным болезням (мастит, бруцеллёз, туберкулёз, лептоспироз)

Мастит

- воспаление молочной железы. Причинами болезни могут быть биологические (стрептококки), механические, термические и химические факторы. Межпородные различия существуют не только по заболеваемости маститом, но и по резистентности к отдельным возбудителям болезни. У буйволиц частота маститов меньше, чем у коров молочных пород. Влияние производителей, линий и семейств. Существуют большие различия по заболеваемости у дочерей разных отцов. У резистентных быков заболевают 3—15 % дочерей, а у восприимчивых — 20—50 % и выше. Влияние производителей на устойчивость потомства к маститу составляет 10—19. Форма вымени и сосков. Меньше заболевают маститом коровы, имеющие чашеобразную и округлую формы вымени и спокойный нрав. В некоторой степени на подверженность болезни влияют равномерность развития четвертей вымени, форма и величина сосков. Животные с отвислым выменем более чувствительны к маститу. Молочная продуктивность. Коровы с высокой скоростью молокоотдачи более чувствительны к маститу, чем со средней. С увеличением суточного удоя на 1 кг нарушения секреции молока возрастают на 2 %. С возрастом частота маститов увеличивается. По второму и третьему отелу частота заболевания может увеличиваться. Число соматических клеток коррелирует с заболеваемостью маститом. Коровы с низким числом клеток в молоке за первую лактацию реже заболевали маститом в последующие лактации. Бруцеллез

— хроническая инфекционная болезнь животных и человека, вызываемая бактериями. У многих животных проявляется абортом, задерживанием последа и расстройством плодовитости. Видовые и породные различия. Наиболее высокочувствительны морские свинки, белые мыши, суслики, а устойчивы белые крысы, гуси, голуби. Влияние производителей, линий и семейств. Влияние производителей на заболеваемость потомства равно 8 %. Не установлено различий между линиями по устойчивости и восприимчивости животных к бруцеллезу. В семействах однополых двоен больные близнецы происходили в основном из семейств, в которых заболеваемость была 44 %, а здоровые близнецы — из семейств с заболеваемостью на уровне 20 %. Наследование устойчивости и восприимчивости к бруцеллёзу. Для многих инфекционных заболеваний характерно отсутствие больших родственных групп животных с абсолютной устойчивостью. Резистентность к бруцеллезу контролируется аутосомным доминантным геном, а восприимчивость — рецессивным. Туберкулёз

- инфекционная болезнь. Возбудитель — микобактерии. Болезнь млекопитающих, птиц и человека, характеризующаяся образованием в различных органах типичных бугорков — туберкулов, подвергающихся казеозному некрозу. Это заболевание приносит огромный ущерб животноводству и представляет опасность для здоровья человека. Межвидовые и породные различия. К туберкулёзу наиболее восприимчивы к.р.с., свиньи. Реже болеют козы, собаки. Относительно устойчивы к инфекции лошади и кошки. Влияние производителей линий и семейств. Между частотой заболеваемости туберкулезом дочерей отцов и дочерей их сыновей коэффициент корреляции равен 0,33. Влияние производителей на заболеваемость туберкулезом потомства равно б %, а семейств — 25 %. Наследование устойчивости и восприимчивости. Важным фактором, определяющим врожденную и приобретенную наследственную устойчивость к туберкулезу, является способность макрофагов подавлять рост бактерий в своей цитоплазме. Лептоспироз

- инфекционная природно-очаговая болезнь животных и человека. Возбудитель — лептоспиры. У животных проявляется лихорадкой, анемией, абортами. При скрещивании резистентных и восприимчивых животных наблюдалось неполное доминирование резистентности к лептоспирозу.

К ВИРУСНЫМ:

Лейкозы (лейкемия, белокровие) — опухолевые заболевания кроветворной ткани. Характеризуются главным образом систем­ным размножением незрелых кроветворных клеток в различных органах и тканях.

Межвидовые и межпородные различия. Лей­коз чаще встречается у крупного рогатого скота, чем у" овец, лошадей и свиней. У лошадей чаще регистрируются злокачест­венные меланомы.

Среди 34 пород скота страны наиболее восприимчивы к лей­козу животные красных (бурая латвийская, красная датская, красная литовская и др.) и черно-пестрых пород (Нахамсон, 1989). У пород швицкого происхождения (костромская, Лебедин­ская, бурая карпатская) лейкозы появляются редко. Среди севе­ронемецких пород лейкоз регистрировался в 8 раз чаще, чем у баварских. Предполагают, что красная горбатовская порода, красный мегрельский, якутский, суксунский и бушуевский скот относительно устойчивы к лейкозу (Дмитриев и др., 1986). Инфицированность скотт молочных пород значительно выше, чем мясных. Однако некоторые исследователи считают, что в одина­ковых условиях среды между породами отсутствуют различия по заболеваемости лейкозом.

__

Наследование устойчивости и восприим­чивости к лейкозу. Показано, что моногенное наследо­вание устойчивости и восприимчивости лейкоза маловероятно. Распределение семейств и быков по заболеваемости потомства лейкозом отличалось от нормального, тогда как в этих же стадах по туберкулезу и бруцеллезу было нормальным. В некоторых исследованиях установлен нормальный характер распределения быков по заболеваемости дочерей лейкозом. Можно предполо­жить, что устойчивость к лейкозу определяется многими генны­ми локусами. Коэффициенты наследуемости устойчивости и вос­приимчивости к лейкозу в разных стадах изменяются от 0,07 до 0,5 (Эрнст, Петухов, Карликов и др.).

Предполагают, что у кур восприимчивость к заражению виру­сом лейкоза доминирует над резистентностью и является моно­генным признаком. Локусы, определяющие устойчивость против вирусов лейкоза подгрупп А и В, наследуются независимо друг от друга.

???

Билет 46.

Дата добавления: 2015-12-16 | Просмотры: 591 | Нарушение авторских прав