АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Регуляция секреции гонадолиберина

а. Вышележащие отделы ЦНС, в том числе кора и лимбическая система, могут как стимулировать, так и подавлять секрецию.

б. Половые гормоны. Тестостерон, дигидротестостерон и эстрадиол подавляют секрецию гонадолиберина по принципу отрицательной обратной связи.

в. Медиаторы. Норадреналин стимулирует, а дофамин и эндорфины подавляют секрецию гонадолиберина. Мелатонин регулирует суточный и сезонный ритм секреции гонадолиберина.

Б. Гипофиз

1. ЛГ действует в первую очередь на клетки Лейдига. Связывание ЛГ с мембранными рецепторами активирует аденилатциклазу. Повышение уровня цАМФ в клетках Лейдига ускоряет метаболизм холестерина. В результате увеличивается содержание субстратов стероидогенеза и синтез половых гормонов ускоряется.

2. ФСГ действует преимущественно на клетки Сертоли. Действие ФСГ также опосредуется аденилатциклазой. Накопление цАМФ активирует протеинкиназу A. В результате усиливается синтез белков, в том числе — андрогенсвязывающего белка, ингибина, активина, тканевого активатора плазминогена, гамма-глутамилтрансферазы и ингибитора протеинкиназы. Первые три белка секретируются в просвет извитых семенных канальцев и участвуют в сперматогенезе. Роль остальных белков пока не выяснена. ФСГ не влияет на стероидогенез в клетках Лейдига, но стимулирует их дифференцировку и тем самым косвенно усиливает продукцию тестостерона. Кроме того, ФСГ стимулирует созревание сперматид.

3. У взрослых секреция ЛГ и ФСГ так же, как и секреция гонадолиберина, имеет импульсный характер. Соотношение уровней ЛГ и ФСГ в крови зависит от частоты выбросов гонадолиберина. Уровни ЛГ и ФСГ регулируются не только гонадолиберином. По принципу отрицательной обратной связи секреция ЛГ подавляется тестостероном, дигидротестостероном и эстрадиолом, а секреция ФСГ — ингибином.

В. Яички

Тестостерон

а. Метаболизм (см. также рис. 22.1)

1) В митохондриях клеток Лейдига холестерин превращается в прегненолон. В цитозоле из прегненолона образуется тестостерон. Синтез тестостерона включает несколько этапов. Секреция тестостерона контролируется ЛГ и имеет импульсный характер: выбросы тестостерона из клеток Лейдига происходят каждые 60—90 мин. За сутки секретируется около 7 мг тестостерона. Тестостерон инактивируется в печени и выводится главным образом с мочой в виде 17-кетостероидов (андростерона и этиохоланолона).

2) Свободный тестостерон и тестостерон, связанный с сывороточным альбумином, легко проникают в клетки-мишени. Внутри клеток тестостерон может превращаться в дигидротестостерон и эстрадиол. Превращение тестостерона в дигидротестостерон происходит как в яичках, так и вне яичек с участием 5альфа-редуктазы. Основное количество дигидротестостерона (около 300 мкг/сут) образуется в предстательной железе. Физиологическая активность тестостерона и дигидротестостерона различна. Например, дигидротестостерон стимулирует пролиферацию клеток предстательной железы гораздо сильнее, чем тестостерон. Поэтому для лечения гиперплазии и новообразований предстательной железы используют ингибиторы 5альфа-редуктазы. Эстрадиол синтезируется из тестостерона с участием ароматазы. У взрослого мужчины за сутки образуется около 40 мкг эстрадиола, из них 10 мкг — в яичках и 30 мкг — вне яичек.

3) Недавно были открыты новые особенности регуляции метаболизма тестостерона в яичках. В опытах на крысах показали, что 20альфа-гидроксистероиддегидрогеназа конкурирует с 17альфа-гидроксилазой за общий субстрат — 17-гидроксипрогестерон. 17альфа-гидроксилаза превращает 17-гидроксипрогестерон в предшественник тестостерона — андростендион, тогда как 20альфа-гидроксистероиддегидрогеназа превращает 17-гидроксипрогестерон в 17альфа-гидрокси, 20альфа-дигидропрогестерон. Это вещество в дальнейшем не превращается в андрогены. Таким образом, повышение активности 20альфа-гидроксистероиддегидрогеназы может блокировать продукцию тестостерона. Выяснилось также, что восстановленные по C-21 5альфа-стероиды (в том числе дигидротестостерон и 5альфа-прегнан-3,20-дион) ингибируют 17альфа-гидроксилазу. Это означает, что повышение активности 5альфа-редуктазы может блокировать образование андростендиона и, следовательно, тестостерона.

Б. Транспорт

1) Большая часть тестостерона в сыворотке связана с глобулином, связывающим половые гормоны, и с альбумином. Доля свободного тестостерона составляет 1—3%, а доля тестостерона, связанного с альбумином, — около 40% общего количества тестостерона в сыворотке. В клетки-мишени может проникать только свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином. Таким образом, примерно половина циркулирующего тестостерона доступна для клеток-мишеней.

2) Глобулин, связывающий половые гормоны, образуется преимущественно в печени. Тестостерон подавляет, а эстрогены стимулируют синтез этого глобулина, поэтому его уровень зависит от отношения эстрадиол/тестостерон в сыворотке.

3) Уровень глобулина, связывающего половые гормоны, изменяется при многих заболеваниях. Например, при алкогольном циррозе печени его уровень повышается. Механизм этого повышения следующий: из-за прямого токсического действия алкоголя на яички секреция тестостерона снижается. В то же время в надпочечниках продолжается секреция андростендиона. Из-за повреждения печени андростендион не выводится из организма в виде 17-кетостероидов, а превращается в эстрогены в разных тканях. Падение уровня тестостерона и повышение уровня эстрогенов стимулирует синтез глобулина, связывающего половые гормоны. В результате количество тестостерона, доступного для клеток-мишеней (т. е. свободного и связанного с альбумином), еще больше снижается. Из-за дефицита физиологически активного тестостерона у больных развивается гинекомастия и даже атрофия яичек. При этом общее содержание тестостерона в сыворотке остается близким к норме (за счет избытка глобулина, связывающего половые гормоны). Поэтому при обследовании больных с алкогольным циррозом и гинекомастией обязательно надо определять как общий, так и свободный тестостерон.

На синтез глобулина, связывающего половые гормоны, действуют также T₃ и T₄. При гипотиреозе уровень этого глобулина падает, а при тиреотоксикозе возрастает. Уровень глобулина, связывающего половые гормоны, зависит от веса и количества жировой клетчатки и снижается при акромегалии и ожирении.

в. Механизм действия (см. рис. 23.2)

1) Рецепторы андрогенов принадлежат к семейству внутриклеточных рецепторов (лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции). К этому же семейству относятся рецепторы других стероидных гормонов, рецепторы T₃ и T₄ и рецепторы 1,25(OH)₂D₃. Все эти рецепторы локализуются в цитоплазме и включают гормонсвязывающий домен, ДНК-связывающий домен и домен, активирующий транскрипцию гена-мишени.

2) Рецептор андрогенов — это гликопротеид, содержащий 910 аминокислот. Ген рецептора андрогенов расположен на X-хромосоме и состоит из 100 000 нуклеотидов. Рецептор андрогенов способен связывать как тестостерон, так и другие андрогены. Аффинность связывания максимальна для дигидротестостерона, несколько ниже — для тестостерона и минимальна — для 3альфа-андростендиола. Антагонисты андрогенов (например, ципротерон) нарушают связывание тестостерона и дигидротестостерона с рецептором и потому используются для лечения заболеваний, вызванных избытком андрогенов.

3) При связывании гормона с соответствующим доменом происходит активация рецептора. Активированный рецептор перемещается в ядро и присоединяется к определенной последовательности гена-мишени (эту последовательность называют гормон-чувствительным элементом гена). Затем рецептор активирует транскрипцию гена-мишени, и в результате образуется специфический белок.

2. Андрогенсвязывающий белок. Этот гликопротеид синтезируется в клетках Сертоли. Стимулятором синтеза служит ФСГ. По первичной структуре андрогенсвязывающий белок идентичен глобулину, связывающему половые гормоны, но отличается от него углеводными остатками. Кроме того, глобулин, связывающий половые гормоны, образуется преимущественно в печени и выбрасывается в кровь, а андрогенсвязывающий белок поступает из клеток Сертоли непосредственно в половые клетки и в просвет извитых семенных канальцев. Концентрация андрогенсвязывающего белка максимальна в головке придатка яичка. Функции андрогенсвязывающего белка:

а. Трансмембранный и внутриклеточный транспорт андрогенов в половых клетках; стимуляция созревания сперматоцитов II порядка.

б. Депонирование андрогенов в извитых семенных канальцах.

в. Транспорт андрогенов из извитых семенных канальцев в сеть яичка и придаток яичка.

Дата добавления: 2016-06-05 | Просмотры: 525 | Нарушение авторских прав