АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ВВЕДЕНИЕ 5 страница. Первой научной конференцией, посвященной пла­цебо-эффектам и двойному слепому методу, считают (Rickels К

Первой научной конференцией, посвященной пла­цебо-эффектам и двойному слепому методу, считают (Rickels К., 1986) «Корнельскую конференцию по тера­пии», проходившую в Корнельском университете в Нью-Йорке в 1946 году.

Представляет исторический интерес контраст, суще­ствовавший между медиками США и Великобритании, с одной стороны, и континентальных европейских стран, с другой, в отношении к двойному слепому методу. В гла­ве «Некоторые статистические проблемы планирования и проведения клинических испытаний» фундаменталь­ного руководства «Фармакологические методики оцен­ки лекарств на животных и в клинике» (ed. Nodine J. H., Siegler P. E., 1964) Mainland D. (1964) приводит эпизод, имевший место в октябре 1961 года в Западном Берлине на международном семинаре по медицинской докумен­тации и статистике. Представители США и Великобри­тании приводили примеры того, как врачи и персонал,

Этика применения плацебо 61

если они осведомлены о препарате, могут неосознанно влиять на лекарственный эффект у пациента, настаива­ли на важности двойного слепого метода и необходимос­ти его максимально широкого применения.

В то же время представители континентальной Евро­пы считали достаточной для контроля только неинфор­мированность пациента о лечении. Европейские медики доверяли своей объективности, и такое отношение было, по признанию автора, типичным в то время для боль­шинства стран.

Пример.

■ф Могу подтвердить, что такое положение наблюдалось в начале 60-х годов в СССР. Научное общение с психиат­рами и врачами других специальностей свидетельствова­ло, что двойной слепой метод, как и применение плацебо, отвергался по той «причине», что «для нас это лишнее, так как мы оцениваем действие лекарства на основании углубленного клинического наблюдения». Отвергался даже простой слепой метод (когда только пациент не знает, какой препарат он принимает). Все эти методики называ­лись «западными штучками», приемами «механической поверхностной статистики». Единицы из отечественных психофармакологов, кто старался обратить внимание на современные методы контроля действия лекарств, полу­чали жесткую критику за «протаскивание западных псев­донаучных тенденций». ■#■

Нельзя не признать, что среди отечественных меди­ков недоверчивое отношение к плацебо и двойному сле­пому методу сохраняется, хоть и в меньшей степени, до настоящего времени. Оно поддерживается и дополнитель­ными трудностями, связанными с доставанием качествен­ного фирменного плацебо, с обучением персонала, с зат­ратами времени и труда на статистическую обработку результатов. Однако с 1970 года двойной слепой метод получил почти единодушное признание.

ДВОЙНОЙ СЛЕПОЙ МЕТОД

В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВ

Плацебо и двойной слепой метод с 1970 года обяза­тельны и для оценки эффективности новых лекарств, проверки различных сторон действия известных препа­ратов, сравнения близких препаратов (Shapiro A., 1978).

Плацебо и терапия

Благодаря такой методике постоянно выявляется, что многие препараты, предложенные рекламой практике как высокоактивные, оказались на самом деле неэффектив­ными.

Примеры.

ф Установлено, что прогабид — производное гамма-ами-номасляной кислоты (ГАМК), медиатора торможения в цен­тральной нервной системе — не превосходит по эффектив­ности плацебо (Crawford P., Chadwick D., 1986). Большие надежды на прогресс в лечении эпилепсии с помощью это­го нового средства не оправдались. В лечении люмбосак-рального радикулита дексаметазон оказался равноценным плацебо (Haimovic I. С, Beresford H. R., 1986). Та же участь постигла трамадол, предложенный для приема внутрь в качестве анальгетика специально для ортопеди­ческих операций (Stubhaug A., Grimstad J., Breivik Н., 1995). Выяснено, что клоназепам неэффективен при ши­зофрении (Karson С. N. et al., 1982). Проверка антидепрес­сивного действия биперида в течение 6 недель показала, что он не обладает преимуществом в сравнении с плацебо (Gillin J. С. et al., 1995). Блокатор опиоидных рецепторов налтрексон, которому, по наблюдениям, выполненным без контроля, предсказывали высокую эффективность в пси­хиатрии, в контролируемом исследовании не уменьшал проявлений аутистического самоповреждающего поведения умственно отсталых больных и даже усугублял поведен­ческие проблемы пациентов (Willemsen-Swinkels S. Н. N. et al., 1995). ф

Высокая полезность плацебо и двойного слепого мето­да в установлении истинной ценности лекарства не ис­ключает, разумеется, того, что можно выявить терапев­тический эффект нового препарата и без них. Вдумчивое наблюдение и критическая разносторонняя оценка резуль­татов могут увенчаться, как известно, перспективными находками. И не требуется при этом называть неконтро­лируемое испытание распространенным гордым слово­сочетанием «углубленное клиническое наблюдение» (как будто у других коллег не углубленное, а поверхностное наблюдение) в обоснование отказа от плацебо и слепого метода.

Примеры из истории психофармакологии. ф Антипсихотическое действие хлорпромазина (аминази­на) было случайно открыто при клиническом испытании в начале 50-х годов во Франции. Началом психофармакологи-

Этика применения плацебо

ческой эры считают (Ban Т. A., Ray О. S., 1996) 19 января 1952 года, когда хлорпромазин получил один психиатри­ческий больной в известном военном госпитале Валь-де-Грас в Париже. В течение 1952 года препарат «завладел» психиатрическими больницами Франции. С весны следу­ющего года «психофармакологическаяреволюция» охвати­ла континентальную Европу. Первая публикация о хлор-промазине в США появилась в феврале 1954 года, через год в Австралии и в СССР.

В 1957-1958 гг. в Швейцарии в небольшой больнице под Базелем было сделано наблюдение, что неожиданно на­ступило улучшение у больных с эндогенной депрессией, которым без специальных оснований, по сути по ошибке, назначили для испытания новый препарат фирмы Geigy из производных иминодибензила — трициклических препара­тов, близких по химическому строению и фармакологичес­кому действию к фенотиазинам, из которых несколькими годами ранее «вышел» аминазин. Врачи, проводившие ис­пытания, ожидали на основании доклинических данных аминазиноподобного действия тормозящего типа. Практи­чески у всех категорий больных и было установлено очень слабое успокаивающее действие. Полнейшей неожиданнос­тью явилось отчетливое терапевтическое действие у боль­ных с эндогенной депрессией. Примерно через 2 недели от начала приема препарата симптомы депрессии ослабевали, а в дальнейшем у большинства больных исчезали. Новый препарат имел фирменное название «Тофранил» (между­народное — «Имипрамин», в нашей стране «Мелипрамин» венгерского производства). Автором этого открытия был доктор Ronald Kuhn. О своей находке он сообщил в двух статьях в швейцарском (Kuhn R., 1957) и американском (Kuhn R., 1958) журналах.

Спустя много лет он без обиняков напишет (Kuhn R., 1998): «Мои методы были совершенно иными по сравне­нию с применяемыми в настоящее время. Я никогда не пользовался „контрольными двойными слепыми исследо­ваниями" с плацебо, «стандартными оценочными шкала­ми» или «статистической обработкой данных, полученных на большом количестве пациентов». Я даже никогда не преследовал «точной научной ценности» моих результатов. Вместо этого я исследовал каждого пациента индивиду­ально, стараясь каждый день, при каждой возможности, расспрашивать каждого пациента. Пациенты годами посе­щали больницу, где их тщательно наблюдали врачи и сес­тры под моим руководством. И я всегда серьезно воспри­нимал их предложения и критику».

Об этом рассказал доктор Kuhn в своем сообщении об истории тофранила, открывая международную конферен­цию в ознаменование 30-летия сделанного им открытия — возможности повлиять на психическую депрессию хими­ческим веществом — в 1988 году в университете города

Плацебо и терапия

Голвей в Ирландии, одном из современных центров иссле­дований фармакологии антидепрессантов. Доклад о фар­макологии антидепрессантов группы имипрамина и его про­изводных было предложено сделать мне как автору первых обзоров об этом антидепрессанте, ф

Что можно заметить по поводу «признания» класси­ка фармакопсихиатрии? Первое — чтобы так поступать надо быть доктором R. Kuhn («Что дозволено Юпите­ру...»). Второе — такой практики он придерживался в конце 50-х годов, когда еще не были детально разрабо­таны приемы контроля, в том числе и двойного слепого метода, когда еще не знали, как много новых препара­тов ошибочно признали эффективными из-за того, что не применяли плацебо-контроля.

Роль случайности в открытии эффективных лекарств общепризнанна. Однако, когда специально опросили боль­шое число психиатров нескольких больниц ФРГ, 87% из них высказались за применение плацебо и двойного слепого метода, мотивируя свой ответ главным образом тем, что именно так можно уточнить, является ли тот или иной симптом «истинным» (Saupe R., 1985).

Пример.

ф Мне довелось быть свидетелем того, как метко выска­зался по этой теме Нобелевский лауреат по медицине Daniel Bovet в декабре 1966 года на конференции научной груп­пы по психофармакологическим исследованиям, проходив­шей во Всемирной организации здравоохранения в Жене­ве. Он сказал, что, конечно, нельзя игнорировать ценность контроля с помощью плацебо и двойного слепого метода, но нельзя забывать и то, что психотропное действие наибо­лее широко применяемых в психиатрии препаратов хлор-промазина (аминазина) и имипрамина (тофранила, мелип-рамина) было открыто в результате неконтролируемого клинического испытания, ф

Плацебо-эффект

ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ

зределения плацебо-эффекта доволь­но просты, мало отличаются друг от друга, их весьма много. Все они относят к плацебо-эффекту любые изме­нения, происходящие с человеком после приема (а так­же инъекции, ингаляции, растирания, втирания мази и т. п.) плацебо, процедуры, имитирующей ту или иную лечебную методику (например, физиотерапевтическую, психотерапевтическую).

ВИДЫ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТА

Положительный плацебо-эффект —

это положительные сдвиги после плацебо, например, улучшение самочувствия или сна, показателей функций сердечно-сосудистой или дыхательной системы, появле­ние новых планов, чувства радости, оптимизма, ослаб­ление или исчезновение болезненных симптомов, напри­мер, урежение и облегчение приступов бронхиальной астмы или стенокардии, прекращение тошноты или го­ловной боли, уменьшение боли и увеличение объема дви­жений при радикулите, ослабление боли и улучшение ходьбы при облитерирующем эндартериите и т. д. Поло­жительный плацебо-эффект дифференцируют с терапев­тическим эффектом лекарственного средства при уста­новлении подлинной эффективности препарата.

Отрицательный плацебо-эффект подразумевает прямо противоположные изменения: ухудшение показа­телей здоровья или болезни, появление нежелательных

3 И. П. Лапин

Плацебо и терапия

явлений или болезненных симптомов, например, сонли­вости или бессонницы, тревоги, паники, апатии, тошно­ты, рвоты, головной боли, запора или поноса, снижение или повышение аппетита, появление зуда, затруднений при глотании или дыхании и т. д. Отрицательный пла­цебо-эффект иногда обозначают термином «ноцебо».

Отрицательный плацебо-эффект дифференцируют с побочными и токсическими эффектами лекарственных средств (см. ниже).

Микст (или смешанный) плацебо-эффект имеет место, когда у одного и того же лица наблюдаются и положительные, и отрицательные сдвиги. Например, улучшился сон, но появилась сухость во рту. Или исчез­ли неприятные ощущения в области сердца, но появи­лась тошнота. Пропорция положительных и отрицатель­ных плацебо-эффектов может быть различной как у разных лиц, так и у одного лица в разное время (при повторных приемах плацебо). Именно микст плацебо-эффект часто имитирует действие лекарственного сред­ства в целом.

Различают истинный (true) и осознаваемый (perceived) плацебо-эффект (Ernst E., Resch К. L., 1995).

Плацебо-реакторами (placebo reactors) или плаце-бо-респондерами (placebo responders) называют лиц, у которых отмечен любой плацебо-эффект. В литературе на русском языке используется в основном первое на­звание.

Плацебо-нереакторами (placebo nonreactors, placebo nonresponders) или абсолютными плацебо-нереакто-рами называют лиц, у которых не наблюдается ника­ких изменений после плацебо.

В соответствии с типом плацебо-эффекта различают положительных, отрицательных и микст плацебо-ре­акторов (positive, negative, mixt placebo responders).

При обсуждении общей теории плацебо изредка выс­казывают мнение, что принципиальным и определяю­щим критерием плацебо-эффектов является то, по ка­ким показателям оценивать плацебо-эффект — по объективным измерениям физиологических сдвигов (на-

Плацебо-эффект 67

пример, артериального или венозного давления, пара­метров электрокардио-, электромио- или электроэнцефа­лограмм и т. п.) или по субъективным самоотчетам. Различать эти две группы эффектов плацебо, конечно, важно, что уже давно признано.

Однако нельзя согласиться с тем, что тип эффекта, объективный или субъективный, дает ответ на вопрос, есть ли подлинный плацебо-эффект в конкретном слу­чае. Противопоставление здесь, где идет речь о реакции субъекта, объективного и субъективного, искусственно и схоластично.

В жизни, в практической медицине, жесткое разде­ление плацебо-эффектов на объективные и субъектив­ные условно и относительно. В самом деле, когда боль­ной со стенокардией отмечает, что после приема плацебо у него приступы стали намного реже и вместо обычных 4—5 таблеток нитроглицерина в день ему теперь доста­точно 1—2 или он может вообще обойтись без нитрогли­церина, — это субъективно или объективно? Если боль­ной с бронхиальной астмой говорит, что после плацебо исчезли приступы по ночам, — это субъективно или объективно? Больной диабетом впервые перешел на нор­мальный питьевой режим. У человека, страдающего дол­гое время бессонницей, нормализовался сон. У другого пациента исчезли панические атаки — вряд ли для при­знания плацебо-эффекта нужно обязательно измерить у него потоотделение и R-R интервалы на ЭКГ. Количе­ство таких примеров безгранично. Другое дело, что ре­гистрируя плацебо-эффект, необходимо во всех случаях точно отмечать его критерии, что особенно важно при сравнении различных плацебо-эффектов и плацебо-реак­торов.

Плацебо-эффект настолько присущ природе челове­ка, что его можно исключить только путем наркоза или сна (Яновски К., 1990).

Фундаментом плацебо-эффектов является функцио­нирующая нервная система, которая доводит факт лече­ния до сознания человека. Нельзя не согласиться с Нааз и соавторами (1959), когда они говорят, что «лекарство

Плацебо и терапии

тем менее важно, чем выше квалификация врача». Про­изводящий хорошее впечатление и любезный врач не пригоден для испытания лекарства, потому что он нео-' сознанно своим влиянием управляет реакциями больно­го. Положительный эффект плацебо основан на убеди­тельном и привлекательном поведении врача. Конечно, имеется также и «анти-плацебо»-тип врача (Schindel L., 1967). Врачу такого типа недостает силы воздействия, чтобы убедить пациента в том, что он может ожидать чего-то хорошего от данного лекарства.

Ятроплацебогенез (Schapiro А., 1969) — специаль­ное название, которое дано влиянию врача на плацебо-реакцию пациента. Прямой ятроплацебогенез относит­ся к поведению врача и к ожиданиям больного, косвенный ятроплацебогенез — к пониманию врачом заболевания и к его отношению к данному лечению. Последним может определяться успех неэффективного по своей фармаколо­гической дозировке гомеопатического лечения, особенно тогда, когда врач несомненно убежден в правильности назначенного препарата (Яновски К. и др., 1989). -

Плацебо-эффект включает любые изменения, психи­ческие и соматические, которые наблюдают у субъек­тов, больных и здоровых, после воздействия плацебо: приема внутрь, инъекции или наружного применения, имитации физиотерапевтической процедуры или элект-росна (наложение электродов), аппаратов и устройств. Плацебо-эффект может состоять из сдвигов в самочув­ствии, настроении, аппетите, в показателях зрения, слу­ха, обоняния и осязания, в продолжительности и глуби­не сна, в частоте сердцебиений, уровне артериального и венозного давления, перистальтике органов желудочно-кишечного тракта, в тяжести и частоте приступов стено­кардии или бронхиальной астмы, в подвижности суста­вов, в устойчивости и ритмике походки, в показателях функциональных проб.

Плацебо-эффект может быть аналогичным действию активных лекарств, изменять симптоматику органичес­ких заболеваний, искажать действие препаратов (Leder S. et al., 1972; Shapiro A., 1978).

Плацебо-эффект 69

Для восприятия больным своих симптомов чрезвы­чайно важны факторы мотивации и ожидания. Специ­альным психологическим исследованием установлено (Jensen M. P., Karoly P., 1991; Fillmore M., Vogel-Sprott M., 1992), что в происхождении плацебо-эффек­тов основное значение имеет ожидание.

ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ

Отношение врача к больному, к лече­нию данным препаратом, обстановка, в которой прово­дится фармакотерапия, являются решающими фактора­ми эффективности лечения больного (Hesbacher P. Т. et al., 1970; Rickels К. et al., 1971). В заглавии второй из этих статей даже сказано определеннее: «теплота вра­ча» (doctor's warmth).

Положительный плацебо-эффект наблюдается в сред­нем у 30-35% больных независимо от диагноза. Мы не нашли в литературе сообщений о каком-либо заболева­нии, при котором плацебо-эффект не исследован. У пси­хически больных он достигал 60% (Аблахатов Ю. И., Лапин И. П., 1989; 1994).

Положительный плацебо-эффект наблюдается обыч­но у пациентов, которые относятся к окружающим объектам более зрело, лучше дифференцируют хорошее и плохое (Glassman J. N., 1998). Положительный пла­цебо-эффект как положительный перенос не осознается пациентом; просто дела идут хорошо, не осложнены, все идет на поправку.

Улучшения, связанные с приемом плацебо, отмече­ны практически при всех заболеваниях по показателям самоотчетов, функциональных проб, ЭКГ, артериально­го давления, частоты и тяжести приступов стенокардии, бронхиальной астмы, припадков эпилепсии, симптомам язвенной болезни.

Под влиянием плацебо смягчались многие симпто­мы, которые имеют первостепенное значение для состо­яния и самочувствия больных.

Плацебо и терапия

Примеры.

ф Специальное исследование с помощью опросника, вклю­чавшего 90 вопросов, установило (Plevova I., Boleloucky Z., Bastecky J., 1979), что достоверно снижается интенсивность 17 из 90 симптомов: «нервность и внутренняя дрожь», «из­лишнее беспокойство», «мысли о конце жизни», «ощуще­ние тупика», «отсутствие интереса ко всему», «ощущение непонимания другими», «трудность в принятии решения» и др. Плацебо уменьшало главным образом трудности меж­персонального общения, психастенические расстройства и тревожные симптомы. Наряду с этим были выявлены син­дромы, резистентные к плацебо. Из девяти синдромов та­кими оказались два: психосоматический и фобический. Ре­зультаты исследования позволили создать новые программы психо- и фармакотерапии, более обоснованно оценивать ре­зультат терапии.

В частности, стало возможным обоснованно отказать­ся от фармакотерапии в тех случаях, когда у больных пре­обладают плацебо-чувствительные симптомы и синдромы, обратить на эти симптомы особое внимание в процессе пси­хотерапии.

У больных алкоголизмом за счет положительного пла­цебо-эффекта нормализовались сон и аппетит, уменьши­лась раздражительность, быстрее исчезло большинство симптомов абстинентного синдрома (Гамбург А. Л. и др., 1978). При алкогольном абстинентном синдроме наиболее плацебо-чувствительными симптомами были плохой ап­петит и влечение к алкоголю (Бокий И. В., Лапин И. П., 1976). Этот факт подчеркивал необходимость особенно строгого контроля оценки эффективности купирования ал­когольного абстинентного синдрома по ослаблению имен­но этих симптомов. Из всех симптомов алкоголизма мед­леннее всех под влиянием плацебо ослаблялся тремор. Как плацебо-резистентный симптом он заслуживает преиму­щественного внимания при оценке эффективности тера­пии.

Однократное применение плацебо (внутривенное влива­ние физиологического раствора) у больных с алкогольным абстинентным синдромом оказалось более эффективным, чем использование препаратов, с которыми его сравнивали (ти-ролиберин, тиреотропин-рилизинг гормон), в уменьшении физической слабости и жажды, в то время как испытан­ный гормонопрепарат был достоверно более эффективным в купировании других симптомов: влечения к алкоголю, раздражительности, плохого настроения, нарушения сна (Белкин А. И., Ширяев О. Ю., 1987). ф

Не только отдельные симптомы, но и различные пси­хологические функции неодинаково чувствительны к плацебо (Lehmann H. E., Knight D. А., 1960).

Плацебо-эффект 71

Использование плацебо помогает приблизиться к по­ниманию истинной ценности даже наиболее признанных препаратов.

Пример.

ф По данным А. Л. Гамбурга и соавторов (1983), «нейт­ральная» плацебо-терапия и лечение с помощью плацебо «с суггестивной надбавкой» вызывали ремиссии у боль­ных алкоголизмом чаще, чем антабус (дисульфирам), и столь же часто, как эспераль. ф

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ

ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТА

В ДИАГНОСТИКЕ

Плацебо может быть использовано не только с тера­певтической, но и с диагностической целью.

Пример.

■ф В клинике неврозов и психотерапии Психоневрологи­ческого института им. В. М. Бехтерева плацебо применялось Ю. Я. Тупицыным на первом этапе лечения такого распро­страненного расстройства, как нарушение сна. Если бессон­ница возникала или фиксировалась по механизму тревож­ного ожидания, однократное применение плацебо приводило к улучшению. Плацебо оказалось полезным также для де­зинтоксикации больного, принимавшего в течение длитель­ного времени в связи с бессонницей барбитураты. Успеш­ным было применение плацебо также с целью создания благоприятных условий для более высокой эффективности снотворных средств (Карвасарский Б. Д., 1985). ф

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ

ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТА

ДЛЯ ПРОГНОЗА ТЕРАПИИ

Положительный плацебо-эффект (антидепрессивное действие) может сохраняться до 6 месяцев, а не считан­ные дни и недели, как необоснованно считают. Об этом свидетельствует следующий пример.

Пример.

■ф Все больные большой депрессией (major depression), у которых было установлено улучшение состояния после дву­кратного приема плацебо или антидепрессанта циталопра-ма (20 и 40 мг) в начале 6-месячного курса приема плацебо или антидепрессанта, в течение еще 6 месяцев получали под двойным слепым контролем первые — плацебо, вторые, разделенные на две подгруппы, — плацебо или циталопрам.

Плацебо и терапия

У положительных плацебо-реакторов, получавших 6 месяцев плацебо, наблюдали рецидив депрессии на про­тяжении приема, в то время как у имевших улучшение после первого приема антидепрессанта, рецидива на фоне 6-месячного приема плацебо не было (Montgomery S. А. et al., 1994). ф

ОТРИЦАТЕЛЬНЫЙ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ

Благодаря исследованию отрицательно­го плацебо-эффекта мы можем приблизиться к ответу на один из актуальных вопросов практики фармакотерапии и фармакопрофилактики — является ли наблюдаемое в период приема лекарства ухудшение самочувствия, по­явление новых симптомов или утяжеление имеющихся побочным эффектом препарата или отрицательным плацебо-эффектом?

В процессе клинических испытаний, проведенных двойным слепым методом, было замечено, что есть па­циенты, у которых наблюдаются одни и те же побочные эффекты как при приеме препаратов, так и плацебо (Cole J., Gerard R. W., 1959. С. 419).

Отрицательные плацебо-эффекты могут достигать такой интенсивности, что пишут даже о «токсичном пла­цебо» — toxic placebo (Pogge R., 1963).

Можно допустить, что у пациента имеется какое-то ослабленное звено в организме (locus resistentiae minoris), и оно проявляет себя при любой нагрузке на организм, в том числе лекарственным препаратом или плацебо.

Отрицательный плацебо-эффект может быть причи­ной осложнений, неудачи любого лечения, при этом воз­никающие здесь проблемы не осознаются ни пациентом, ни врачом (Glassman J. N., 1998). Примером такой си­туации считают (Glassman J. N., 1998) депрессии, рези­стентные к терапии.

Что происходит в действительности, когда мы прово­дим медикаментозное лечение? Если наблюдаются у боль­ного какие-то нежелательные психические или сомати­ческие симптомы, мы (и пациент) расцениваем их как побочные эффекты. Зачастую именно они определяют

Плацебо-эффект 73

дальнейшую судьбу лечения этим препаратом (или ком­бинацией препаратов): отменим лечение или продолжим его, уменьшим дозировку, добавим ли какой-то коррек­тор и т. д. А если у этого больного не побочный эффект лекарства, а отрицательный плацебо-эффект? Вероят­ные ответы на этот вопрос ранее обсуждались в обзорной литературе (Лапин И. П., 1990а).

Возникли бы те же или похожие отрицательные яв­ления у этого пациента после назначения ему плацебо? Даже если врач не задумывается над этим вопросом, он неосознанно «решает» его, основываясь на известных ему описаниях вероятных побочных эффектов данного пре­парата. Однако у конкретного больного могут возник­нуть и «нетипичные» для данного препарата побочные эффекты. Нельзя исключить и совпадения с осложне­нием какого-то соматического заболевания или пище­вой интоксикации, случайного функционального рас­стройства, например сердечной деятельности. Тактика выжидания и консультации со специалистами не явля­ется рациональным решением вопроса. Лекарственный анамнез тоже не помогает решить дилемму, если оказы­вается, что тот или иной побочный эффект (например, тошнота или сердцебиения) часто наблюдался у этого больного и раньше, при приеме других лекарств. В рав­ной степени такая реакция может быть следствием дис­функции или скрытого заболевания органов пищеваре­ния или сердечно-сосудистой системы и следствием характерного для этого больного отрицательного пла­цебо-эффекта.

Наиболее определенный ответ могло бы дать крат­ковременное назначение вместо лекарства плацебо. Уменьшение или исчезновение побочного эффекта сви­детельствовало бы о том, что он вызван препаратом, сохранение — с большой степенью вероятности, указы­вало бы на отрицательный плацебо-эффект. Таким при­емом в практической работе врачи не пользуются, ско­рее всего, потому, что у них не возникает сомнений в том, что наблюдаемые отрицательные явления — по­бочные эффекты препарата.

Плацебо и терапия

Однако вопрос о побочных эффектах плацебо, имити­рующих действие основного лекарственного средства, куда сложнее, чем может показаться. Возникает и сомнение, высказанное L. Lasagna (см. Дискуссию — стр. 401 у Cole J., Gerard R. W., 1959), в том, что в группе, полу­чающей плацебо, оказывающее побочное действие, эф­фективность может быть из-за побочных эффектов мень­шей, чем в группе, вообще ничего не получающей. Не учитывать такой вероятности нельзя. Рассеять сомне­ние можно только специальным исследованием.

Примеры.

& Отрицательные плацебо-эффекты встречались, по на­шим наблюдениям (Лапин И. П., Рубитель А. В., 1987), среди испытуемых-студентов с частотой 3,3%, среди пси­хически больных — 10,7%. Ожидание побочного эффекта, основанное на собственном опыте приема лекарств, совпа­дало у части больных с отрицательным плацебо-эффектом (например, сухость во рту или тошнота).

Новым подходом в характеристике отрицательного пла­цебо-эффекта явилась оценка стабильности и нестабильно­сти предпочтения цвета (из 8 стандартных цветов теста Люшера). Здоровые и психически больные с отрицатель­ным плацебо-эффектом отличались от других плацебо-ре­акторов и плацебо-нереакторов неизменностью начальной нестабильности выбора цвета (сравнение второго выбора с первым) в последующих выборах после приема плацебо (Лапин И. П., Рубитель А. В., 1987). В других группах степень нестабильности начального выбора цвета значимо изменялась после приема плацебо, ф

КАК ЧАСТО

ВСТРЕЧАЕТСЯ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ

В литературе сообщают о значительных различиях частоты. Так, при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки положительный плацебо-эффект (доля заживления язвы) колебался от 19 до 79%, а при лечении циметидином — от 46 до 93%; после 4-6-недельного «лечения» препаратами плацебо за­живление отмечено в 40-50% случаев (Scheurer U. et al., 1977).

Многочисленными исследованиями на многих тыся­чах лиц выявлено, что плацебо-эффект (один из трех

Плацебо-эффект 75

видов) наблюдается в среднем у трети (33%) здоровых и больных различными заболеваниями. В литературе не удалось найти публикацию, в которой сообщалось бы о болезни (болезнях), при которых не установлено поло­жительного плацебо-эффекта (Часар Г., 1981). Более того, указывают (Benson H., Friedman R., 1996), хотя и без ссылок на первоисточники, что плацебо дает выражен­ные клинические результаты при 60-90% заболеваний. Величина плацебо-эффекта, сообщаемая в литературе, специально подвергнута критическому методологическо­му и концептуальному анализу (Kienle G. S. et al., 1996).

Пример.

■ф Отсутствие информации о положительном плацебо-эф­фекте часто было решающим препятствием для начала кли­нической оценки новых препаратов, эффективность кото­рых была предсказана на стадии экспериментального ис­следования. Так произошло в начале 60-х годов, когда для лечения эпилепсии были предложены два препарата — гам-малон и гамибетал. В чем была принципиальная новизна этих препаратов? В них было использовано на практике но­вейшее открытие в области нейрохимии мозга. В самом кон­це пятидесятых годов было обнаружено, что гамма-амино-масляная кислота (ГАМК), естественный метаболит, най­денный в отличие от всех других аминокислот только в центральной нервной системе, является медиатором тор­можения. Сразу возник практический вопрос, нельзя ли ее использовать в качестве лекарства для лечения заболева­ний, характеризующихся чрезмерным возбуждением, на­пример эпилепсии. Японские фармацевтические фирмы опе­ративно реализовали эту идею, выпустив гаммалон (лекар­ственная форма ГАМК) и гамибетал (бета-гидрокси-ГАМК, ГАМК-ОН). Оба — естественные нейроактивные вещества ткани ЦНС, но ГАМК-ОН превышает по фармакологичес­кой активности ГАМК. То, что оба препарата свойственны организму, а не чужды ему, как практически все извест­ные тогда нейро- и психотропные препараты (от мепроба-мата до аминазина), определяло их исключительно низ­кую токсичность. Они были практически нетоксичны. Тем самым безопасны при длительном применении. Вторым их уникальным преимуществом была избирательность дей­ствия на ЦНС из-за того, что ГАМК и соответствующие ГАМК-ергические системы локализованы именно в ЦНС. Открывалась совершенно новая перспектива. Нарастал ус­пех. Появились первые сообщения японских и итальянс­ких авторов об эффективности обоих препаратов у больных эпилепсией. История с ГАМК и ГАМК-ОН настолько вдох­новила нас, сотрудников только что созданной (в конце

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 680 | Нарушение авторских прав