АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ЭНДОКРИННАЯ ГИНЕКОЛОГИЯ

(клинические очерки)

Киев - 2003

УДК618.17+616.69]-092:612.431.45

Рецензенты:

чл.-кор. НАН и АМН Украины, д-р мед. наук, проф.

Степанковская Галина Константиновна

(Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца)

академик АМН Украины, д-р мед. наук, проф.

Запорожан Валерий Николаевич

(Одесский государственный медицинский университет)

Редактор:

Нина Андреевна Фатюшина

Дизайн и макет:

Александр Москаленко, Павел Войтенко, Сергей Иваненко

Эндокринная гинекология

Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины. — К.: Заповгг, 2003. — 300 с.

ISBN 966-7272-48-6

Настоящая книга предназначена для гинекологов, эндокринологов и врачей смежных специальностей. В ней представлены данные о патогенезе, этиологии, особенностях клинических проявлений дисгормональных нарушений у женщин, а также изменениях в репродуктивной системе при сочетанной эндокринной и иммунной патологии. Сформулированы современные принципы диагностики и лечения, а также приведены алгоритмы ведения больных с гормональными нарушениями в репродуктивной системе.

Задача настоящей публикации состоит в обобщении и представлении новейших данных в области эндокринной гинекологии для практических врачей различ­ного профиля, что расширит возможности правильной дифференциальной диагностики и обеспечит обоснованное патогенетическое лечение дисгормо­нальных нарушений репродуктивной системы у женщин.

ISBN 966-72-72-48-6 © Издательство "Заповгг", 2003

Авторы выражают искреннюю признательность и благодарность

Академику НАН и АМН Украины,

Академику Российской АМН,

директору Института педиатрии,

акушерства и гинекологии АМН Украины

Лукьяновой Елене Михайловне

за поддержку и содействие в накоплении

клинического опыта и проведении

научных исследований, положенных в основу написания

СОДЕРЖАНИЕ

Предисловие

Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины

Татарчук Т.Ф., Солъский Я.П., Резеда СИ, Бодрягова О.И.

Глава 2. Методы диагностики функционального состояния

репродуктивной системы

Солъский Я. 77., \Травянко Т.Д.\, Татарчук Т.Ф., Задорожная Т.Д.,

Хоминская З.Б., Регеда СИ., Бурлака ЕВ.

Глава 3. Классификация дисгормональных нарушений

репродуктивной системы Сол ь ски й Я.П., Татар чу к Т. Ф.

Глава 4. Нарушения полового развития

Солъский Я.П., Регеда СИ.

Глава 5. Альгодисменорея

Татарчук Т.Ф., Солъский B.C.

Глава 6. Синдром хронических тазовых болей в практике

гинеколога-эндокринолога Татарчук Т.Ф.

Глава 7. Предменструальный синдром

Татарчук Т.Ф., Венцковская И.Б., Шевчук Т.В.

Глава 8. Дисгормональные заболевания молочных желез в практике

гинеколога-эндокринолога

Татарчук Т.Ф., Ефименко О.А., Росъ Н.В.

Глава 9. Половые стероидные гормоны и иммунная система

Татарчук Т.Ф., Чернышов В.П., Исламова А.О.

Глава 10. Тиреоидный гомеостаз и дисгормональные

нарушения репродуктивной системы женщины

Татарчук Т.Ф., Косей Н.В., Исламова А.О.

Глава 11. Хронический рецидивирующий кандидоз и репродуктивная

система женщины

Татарчук Т. Ф., Солъский Я.П., Михайленко Е.Е.

Глава 12. Синдром хронической усталости в практике

гинеколога-эндокринолога

Стеблюк В.В., Татарчук Т.Ф., Повода Т.М.

Глава 13. Трофобластическая болезнь

Солъский Я.П., Солъский СЯ.

Глава 14. Принципы применения половых стероидных гормонов

в клинической практике и их системные эффекты

Татарчук Т. Ф., Солъский Я.П.

Глава 15. Задачи и методы психофизиологической реабилитации

в эндокринной гинекологии

Стеблюк В.В., Бурлака Е.В., Шакало И.Н.

Список сокращений

ПРЕДИСЛОВИЕ

Все возрастающий жизненный темп современного техногенного общества, ухудшение экологии, режима питания, труда и отдыха, а также особенности репродуктивного поведения наших современниц вызывают нарушения меха­низмов адаптации и обусловливают неуклонный рост числа дисгормональных нарушений репродуктивной системы у женщин.

Высокая частота расстройств менструальной функции, которые в структуре гинекологической патологии составляют 60-70%, увеличение числа гормоноза-висимых опухолей гениталий и молочной железы, все более частое сочетание гинекологической патологии с заболеваниями щитовидной железы и другими эндокринными нарушениями вызывают интерес к проблемам эндокринной ги­некологии как у гинекологов, так и у врачей других специальностей.

Кроме того, наличие в арсенале современного врача широкого спектра гор­мональных препаратов требует его высокой профессиональной подготовки и глубоких знаний физиологии и патологии регуляции репродуктивной функ­ции, а также механизмов действия и точек приложения используемых меди­каментов.

Обобщая данные современной литературы, многолетнего клинического опыта и результатов собственных исследований мы предприняли попытку систематизировать подходы к диагностике, профилактике и лечению ряда дисгормональных нарушений репродуктивной системы у женщин, что и побудило нас к написанию данной книги.

Излагая материал этой публикации, рассчитанной, в первую очередь, на гинекологов и эндокринологов, а также на терапевтов и семейных врачей, мы сочли целесообразным представить современные данные по анатомии и фи­зиологии репродуктивной системы и осветить методы диагностики дисгормо­нальных нарушений у женщин.

Планируя этапность изложения материала, мы предпочли в первой части осветить темы, которые могут представлять интерес не только для гинеколо­гов, но и для эндокринологов, невропатологов, семейных врачей и др. Это прежде всего состояние репродуктивной системы при патологии щитовидной и дисгормональных заболеваниях молочных желез, современные представле­ния о взаимосвязи половых стероидных гормонов и иммунной системы, об особенностях нейрогормональной регуляции у женщин при воспалительных

заболеваниях, в частности при хроническом рецидивирующем кандидозе и при синдроме хронической усталости.

В этой же части изложены принципы применения половых стероидов в клинической практике и их системные эффекты, а также представлена такая гинекологическая патология, как предменструальный синдром, альгодисме-норея, синдром хронических тазовых болей, вопросы диагностики и лечения которой требуют участия смежных специалистов.

Во второй части книги освещены проблемы, традиционно считающиеся "собственно гинекологическими", с позиций нарушения гормональных меха­низмов регуляции репродуктивной функции — это принципы диагностики и лечения маточных кровотечений, лейомиомы матки, эндометриоза, поликис-тоза яичников, гиперпластических процессов эндометрия, а также физиоло­гия и патология климактерия у женщин.

Результатом сотрудничества с УкрНИИ медицинской реабилитации и курортологии МЗ Украины (директор — д.м.н., проф. Бабов К.Д.) и ГАХК "Артем" (генеральный директор — Качура А.С.) стало написание раздела, в котором изложены задачи и методы психофизиологической реабилитации, являющейся, по нашему мнению, обязательной составляющей в комплексе рационального ведения данного контингента больных.

Эта книга представляет собой результат работы коллектива отделения эндокринной гинекологии ИПАГ АМН Украины совместно с сотрудниками экспериментально-лабораторного отдела (руководитель — д.м.н., проф. Цып-кун А.Г.) и издается к 80-летию со дня рождения нашего учителя, заслужен­ного деятеля науки и техники Украины, доктора медицинских наук, профес­сора Я.П. Сольского, который и сегодня вдохновляет нас своими идеями и является одним из авторов этой книги.

Глава 1

АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ЖЕНЩИНЫ

Татарчук Т.Ф., Сольский Я.П., Регеда СИ., Бодрягова О.И.

ЛЯ правильной клинической оценки нейроэндокринных нарушений в организме женщины и, соответственно, определения принципов и мето­дов их патогенетической терапии необходимо прежде всего знание пятизвеньевой регуляции репродуктивной системы, основной функцией которой является воспроизводство биологического вида (рис. 1).

Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины 9

Регуляция функции репродуктивной системы определяется гипоталамо-гипофизарным звеном, которое, в свою очередь, посредством нейромедиато-ров и нейротрансмиттеров контролируется корой головного мозга (Lakoski J.M., 1989).

Гипоталамус является своеобразными биологическими часами организма, то есть системой саморегулирования и автоматизации нейрорегуляторных процессов, которая реализует информацию, поступающую из внешней и вну­тренней среды организма, обеспечивая тем самым внутренний гомеостаз, не­обходимый для нормального течения физиологических процессов. Именно гипоталамус является тем ключевым звеном, координирующим деятельность гипоталамо-гипофизарно-яичникового комплекса, функция которого регули­руется как нейропептидами ЦНС, так и яичниковыми стероидами по механиз­му обратной связи (Wildt L., 1989; Sopelak V.M., 1997).

Учитывая достаточно хорошую освещённость в современной литературе периферического звена репродуктивной системы, а также увеличение роли всё возрастающих психоэмоциональных нагрузок в механизмах развития дис-гормональных нарушений, мы сочли целесообразным более подробно остано­виться на некоторых аспектах участия надгипоталамических структур в ре­гуляции репродуктивной системы.

Как известно, мозг состоит из двух типов клеток: из нейронов, составляю­щих 10% всех клеток мозга и из глии — астроцитов и олигодендритов, состав­ляющих, соответственно, остальные 90%.

Развитие нейронов и глии происходит из нейроэпителиального предшест­венника — стволовой клетки, в результате развития которой происходит синтез 2-х клеточных линий: нейрональных клеток-предшественников, из которых возникают различные типы нейронов, и глиальных клеток-предшест­венников, из которых в дальнейшем развиваются астроциты и олигодендро-циты (Lakoski J.M., 1989; Sopelak V.M., 1997).

Нейроны — это высокодифференцированные клетки с четкими размерами, формой и внутриклеточными органеллами. Как и все другие клетки, за исклю­чением эритроцитов, нейроны имеют тело клетки, в центре которого распола­гается ядро, окруженное различным объемом цитоплазмы.

От поверхности нейронов ответвляются воспринимающие отростки — дендриты и единственный главный передающий отросток — аксон, который простирается к своим специфическим синаптическим клеткам-мишеням и мо­жет значительно варьировать по длине (Sopelak V.M., 1997).

Ключевой процесс жизнедеятельности нейрона концентрируется в цито­плазме тела клетки (она также называется перикарионом), и затем продукты нейронального синтеза транспортируются в аксоны и дендриты. Двухсторон­ний транспорт между участками тела клетки и дистальными отростками обес­печивает целостность нейронной функции и является постоянным энергети­чески-зависимым слаженным процессом.

10 Эндокринная гинекология

Клетки глии (от английского слова glue — клей) первоначально рассматри­вали как поддерживающие клетки мозга, но исследования последних лет опре­делили их важную функциональную роль в регуляции жизнедеятельности ней­ронов. Этот класс ненейронных клеточных элементов, в 9 раз превышающий количество нейронов, фактически обеспечивает взаимодействие между ними.

Наиболее многочисленные глиальные клетки названы астроцитами, бла­годаря их мультиотростковым очертаниям. Эти клетки характеризуются уни­кальной экспрессией глиального фибриллярного кислотного протеина и рас­положены между наружной поверхностью сосудов, нейронами и их соедине­ниями (рис. 2). Отростки астроцитов направляются от нейронов к капилля­рам, где они формируют периваскулярное основание.

Капиллярное основание астроцитов охватывает около 85% капилляров че­ловеческого мозга и формирует гемато-энцефалический барьер.

Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины 11

Другой важный класс клеток глии — олигодендроциты (клетки с малым количеством коротких и толстых отростков), которые формируют миелино-вую оболочку аксонов, что позволяет нейронам осуществлять свой эффект быстро и без ослабления на длинных расстояниях в пределах нервной систе­мы. Олигодендроциты также содержат ферменты стероидного генеза Р450 и продуцируют прегнанолон из холестерола.

Определение в ткани мозга ферментов стероидогенеза явилось одним из открытий, способствующим раскрытию механизмов участия ЦНС в регуля­ции репродуктивной функции и, что не менее важно, объясняющих измене­ния в ЦНС под влиянием изменений гормонального гомеостаза.

Секреция нейроактивных стероидов в астроцитах выше, чем в олигоденд-роцитах и нейронах, в связи с чем следует более детально остановиться на ха­рактеристике именно этих клеток.

Свойства астроцитов различны и ещё до конца не изучены, хотя уже сей­час существуют доказательства того, что астроциты являются паракринными клетками для нейронов:

• в астроцитах выявлено наличие инсулиноподобного фактора роста (ИФР), содержание которого увеличивается к периоду полового созревания, а также растёт при лечении эстрогенами;

• питуициты, как тип астроцитов, являются главными ненейронными кле­точными элементами в нейрогипофизе и играют важную роль в контроле вы­броса окситоцина и вазопрессина из нейросекреторных нервных окончаний;

• присутствие в астроцитах рецепторов лютеинизирующего гормона (ЛГ) и человеческого хорионического гонадотропина (ХГ) предполагает, что ЛГ и ХГ могут влиять на функцию глиальных клеток и, соответственно, на процес­сы развития и функционирование мозга;

• астроциты способны продуцировать множество иммуномодулирующих молекул, таких как интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6), туморнекрозный фактор а, трансформирующий фактор роста-ос, интерферон и простагландин Е, при этом пролактин индуцирует митогенез и экспрессию цитокинов в астроцитах;

• астроциты, как и нейроны, способны продуцировать кортикотропин-ри-лизинг фактор связывающий протеин (КРФ-СП), широко представленный в мозге. Стероиды, такие как дексаметазон, гидрокортизон и, в меньшей степе­ни, дегидроэпиандростерон, угнетают выброс КРФ-СП из астроцитов;

• астроциты гипоталамического происхождения секретируют трансфор­мирующий фактор роста а и (3, который стимулирует генную экспрессию го-надотропин-рилизинг гормонов (Гн-РГ) в нейронах, при этом гипоталамичес-кие астроциты примерно в 4 раза активнее, чем астроциты коры в отношении синтеза дегидроэпиандростерона (ДГЭА).

Астроциты также могут участвовать в регуляции нейротрансмиттерного уровня глутамата, обеспечивающего возбуждающий эффект, и у-аминомасля-ной кислоты (ГАМК), играющей ключевую роль в достижении анксиолитиче-ского (успокаивающего) эффекта.

12 Эндокринная гинекология

В настоящее время выделены 3 главные химические формы трансмитте­ров: аминокислоты, моноамины и нейропептиды.

Аминокислоты действуют в качестве трансмиттеров как возбуждающе, так и угнетающе. В возбуждающих соединениях трансмиттерных субстанций ключевыми являются ацетилхолин, а также глутамат и аспартат. Ингибитор-ные соединения регулируются такими аминокислотами, как ГАМК и глицин.

Моноамины, как трансляторы, состоят из катехоламинергических (адрена­лин, норадреналин и допамин) и серотонинергических трансмиттеров. Так, тирозин поступает из кровотока внутрь катехоламиновых нейронов и являет­ся субстратом, из которого тирозин-гидроксилаза катализирует синтез допа. Трансформация допа в допамин происходит с помощью аминокислоты декар-токсилазы (АКД). Допамин-(3 оксидаза (ДВО) в норадренергических нейро­нах трасформирует допамин в норадреналин (НА).

ДА и НА высвобождаются в синаптическую щель, где они быстро связы­ваются с постсинаптическими рецепторами. В плазме избыток трансмиттеров претерпевает либо метаболическую инактивацию с помощью катехол-О-ме-тилтрансферазы (КОМТ), либо обратный захват пресинаптическими рецепто­рами, где они претерпевают метаболическую деградацию с помощью моно-аминооксидазы (МАО), формируя дегидроксифенилэтилгликоль (ДОФЭГ).

Пептидные трасмиттеры. Пептид-содержащие нейроны гипоталамуса были первоначально описаны как нейросекреторные нейроны, но позже стало известно, что практически все гипоталамические нейропептиды проецируют­ся во многие области мозга. Они обеспечивают нейротрансмиттерные функ­ции в регуляции приема пищи, пищевого и сексуального поведения (табл. 1).

Отдельно следует остановиться на роли оксида азота в центральной и пе­риферической нервной системе, открытие которого радикально изменило су­ществовавшие ранее взгляды на синаптическую трансмиссию. Хотя имеются существенные доказательства того, что оксид азота функционирует как ней-ротрансмиттер, следует отметить, что это необычный трансмиттер, т.к. он яв­ляется лабильным газом, который не может храниться в синаптических пу­зырьках. Оксид азота синтезируется из L-аргинина с помощью оксидазот-синтетазы и из нервных окончаний попадает путем простой диффузии, а не путем экзоцитоза как остальные нейротрансмиттеры (рис. 3). Более того, ок­сид азота не претерпевает обратимых реакций с рецепторами, как все осталь­ные обратимые нейротрансмиттеры, а формирует ковалентные соединения с несколькими потенциальными мишенями, которые включают ферменты, та­кие как изонилатциклаза и другие молекулы.

: Действие обратимых нейротрансмиттеров ограничено пресинаптическим выбросом или ферментной деградацией, в то время как действие оксида азо­та обеспечивается диффузией вдали от мишеней или формированием кова-лентных соединений с супероксидным анионом.

Формирование оксида азота из аргинина в мозге катализируется с помо­щью оксидазот-синтетазы в присутствии кислорода с НАДФ как кофермента

Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины 13

Таблица 1 Пептидные трансмиттеры в ЦНС

(по Yen S.S.C., 1999 с изменениями и дополнениями)

и тетрагидробиопротеина как кофактора. Относительно роли оксида азота в центральной регуляции репродуктивной системы, следует отметить, что N0 является нейротрансмиттером, регулирующим выброс Гн-РГ.

Нейростероиды. Открытие в гипоталамусе локального синтеза эстрогенов (Naftollin et al, 1975) позволило предположить, что мозгу свойственна функ­ция стероидогенеза. В 1981 г. в мозге взрослых крыс-самцов обнаружено нали­чие прегнанолона и прегнанолона-сульфата, а также дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С). Это привело к откры­тию механизмов биосинтеза стероидов в ЦНС, названных нейростероидами.

В человеческом мозге нейростероиды, как и нейротрансмиттеры, обнару­жены у мужчин и у женщин старше 60 лет. ДГЭА, прегнанолон и прогестерон присутствуют во всех участках мозга, при этом их концентрация в мозге в не­сколько раз выше, чем в плазме.

В мозге выявлено также наличие ДГЭА-сульфаттрансферазы и сульфа-тазы, следовательно можно предположить, что синтез ДГЭА-С происходит непосредственно в мозге.

Рисунок З. Формирование оксида азота в мозге (Yen S.S.C., 1999)

Стероидогенный фактор-1 (СФ-1) — тканеспецифический ядерный рецептор — регулирует гены нескольких ферментов стероидогенеза и широко представлен в человеческом мозге, включая компоненты лимбической системы.

Нейростероиды играют чрезвычайно важную роль во всех процессах жиз­недеятельности организма, они модулируют активность ГАМК-рецепторов, глутамат-рецепторов, влияют на когнитивную функцию, оказывают трофиче­ское действие на нервную ткань (способствуют миелинизации), модулируют выработку рилизинг-гормонов в гипоталамусе (Yen S.S.C., 1999).

Гипоталамус — это часть диэнцефалон, лежащая под третьим желудоч­ком между зрительным перекрестом и срединным возвышением, которая соединяется с задней долей гипофиза посредством гипофизарного ствола, а также соединяется с парными сосцевидными телами (рис. 4).

Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины 15

Гипоталамус взаимосвязан с ЦНС и гипофизом посредством множества циркуляторных и нейронных связей. Он состоит из нервных клеток, сгруппи­рованных в ядра. Клетки, сгруппированные в паравентрикулярные и супраоп-тические ядра гипоталамуса, продолжаются до задней доли гипофиза, где происходит высвобождение вазопрессина, окситоцина и нейрофизинов. При этом супраоптические и паравентрикулярные ядра имеют прямую нейронную связь с задней долей гипофиза. Супраоптические ядра секретируют главным образом вазопрессин, а паравентрикулярные — окситоцин, который транс­портируется по нервным окончаниям в заднюю долю (Sopelak V.M., 1997).

Другие ядра продуцируют рилизинг- и ингибиторные факторы (Гн-РГ, ТРГ, соматостатин, кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ), которые транс­портируются в переднюю долю гипофиза по кровеносной портальной систе­ме и контролируют секрецию передней доли гипофиза.

Функциональные связи с передней долей гипофиза представлены системой гипоталамо-гипофизарных кровеносных сосудов (Wildt L., 1989). Гипоталами-ческие гормоны попадают в переднюю долю через медиальное возвышение и гипоталамо-портальный кровоток. Гипоталамус также имеет интрагипотала-мические нейронные соединения, афферентные волоконные соединения со средним мозгом и лимбической системой, эфферентные волоконные соедине­ния со средним мозгом и лимбической системой, а также с задней долей гипо­физа. Гипоталамические факторы транспортируются по нервным волокнам в срединное возвышение, где они проникают через стенки капилляров гипофиза (рис. 5). Эти факторы влияют на эндокринные клетки гипофиза и обеспечива­ют специфические гормональные ответы (Yen S.S.C., 1999).

16 Эндокринная гинекология

Говоря о регуляции репродуктивной системы, следует подчеркнуть, что под влиянием рилизинг-гормонов гипоталамуса осуществляется синтез гонадотропных гормонов в гипофизе. Местом синтеза гипофизотропных рилизинг-гормонов (либеринов), представляющих по химической природе декапептиды, являются именно аркуатные ядра медиобазального гипоталамуса. Выработка рилизинг-гормонов происходит в определенном пульсирующем ритме, названном цирхоральным.

Для обеспечения нормальной секреции гонадотропинов достаточно под­держания стабильной частоты выброса физиологических количеств Гн-РГ. Из­менение частоты выброса Гн-РГ меняет не только количество ЛГ и ФСГ, вы­деляемых гипофизом, но и их соотношение, в то время как даже десятикратное повышение концентрации Гн-РГ ведет только к небольшому повышению выделения ФСГ и никак не меняет секреции ЛГ (Halvorson L.M. et al., 1999).

Так, повышение ритма ведет к значительному повышению выброса ФСГ и к снижению выброса ЛГ. В лютеиновую фазу прогестерон через эндогенные опиаты урежает частоту пульсового генератора, причем данное действие оп­ределяется не концентрацией прогестерона, а длительностью его воздействия. Эстрадиол, действуя на гипоталамус и на гонадотропы (увеличение плотнос­ти рецепторов Гн-РГ), повышает амплитуду волны ЛГ/ФСГ.

Частота выброса Гн-РГ у человека составляет 1 выброс в 70-90 минут и соот­ветствует целому ряду биоритмов (чередованию фаз сна, колебанию скорости клубочковой фильтрации и желудочной секреции, частоте приливов во время климакса и т.д). Частотная модуляция информации обеспечивает быстроту и на­дежность регуляции репродуктивной системы и ее устойчивость к помехам.

Пульсовой генератор ритма — аркуатное ядро гипоталамуса в физиологи­ческих условиях получает информацию о выделении гонадотропинов гипофи­зом по системе короткой обратной связи, так как специальные сфинктеры ре­гулируют градиенты давлений в воротной системе кровотока, и часть крови из гипофиза поступает обратно в гипоталамус, что обеспечивает очень высокую местную концентрацию гормонов гипофиза в гипоталамусе (Yen S., 1999).

Синтез и секреция ЛГ и ФСГ в гипофизе осуществляются одними и теми же клетками (Halvorson L.M. et al., 1999). На поверхности гонадотрофов име­ются рецепторы к Гн-РГ, плотность которых зависит от уровня стероидных гормонов в крови и от концентрации Гн-РГ. Соединение Гн-РГ с рецептором вызывает массивное поступление ионов кальция внутрь клетки, что через не­сколько минут ведет к выбросу запаса ЛГ и ФСГ в кровоток. Кроме того, Гн-РГ вызывает стимуляцию синтеза ЛГ и ФСГ и поддерживает целостность гонадотрофов (Wildt L., 1989).

Важная роль в регуляции функции желез внутренней секреции принадле­жит гипофизу. Он лежит в турецком седле в основании мозга, состоит из пе­редней (аденогипофиз), промежуточной и задней (нейрогипофиз) долей. Про­межуточная доля у человека практически отсутствует. Гипофиз соединяется с гипоталамусом через гипофизарный ствол (см. рис. 5).

Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины I?

Передняя доля гипофиза складывается из пяти различных типов клеток, различающихся по иммунологическим и ультраструктурным характеристи­кам. Эти клетки в передней доле продуцируют 6 известных гормонов:

• адренокортикотропный гормон (АКТГ), или кортикотропин;

• тиреотропный гормон (ТТГ), или тиреотропин;

• гонадотропные гормоны: фолликулостимулирующий (ФСГ), или фолли-тропин, и лютеинизирующий (ЛГ), или лютропин;

• соматотропный гормон (СТГ), или гормон роста;

• пролактин.

Первые 4 гормона регулируют функции так называемых периферических желез внутренней секреции, а соматотропин и пролактин действуют непо­средственно на ткани-мишени (Halvorson L.M. et al., 1999).

Гормон роста и пролактин продуцируются двумя типами клеток — соматотрофами и лактотрофами (маммотрофы), принадлежащими к ацидо­фильной серии. АКТГ и другие фракции молекул проопиомелатокортина, та­кие как р-липотропин и эндорфины синтезируют тиротрофами, а ЛГ и ФСГ — гонадотрофами, принадлежащими к базофильной серии.

Гонадотрофы составляют 10-15% от клеточного состава передней доли ги­пофиза и располагаются вблизи лактотрофов. Эта особенность локализации позволяет предположить, что между двумя видами этих клеток имеются пара- кринные взаимоотношения (Sopelak V.M., 1997).

Как уже упоминалось, секреция этих шести гормонов передней доли кон­тролируется гипоталамическими рилизинговыми и ингибиторными фактора­ми, которые секретируются в гипоталамусе и попадают в гипофиз через гипо-таламо-гипофизарные портальные сосуды. Однако на продукцию тропных гормонов могут влиять и другие субстанции, синтезируемые как в централь­ных (Р-эндорфины), так и в периферических (эстрадиол) отделах репродук­тивной системы (Halvorson L.M. et al., 1999).

Нейрогипофиз включает гипофизарный ствол (см. рис. 5), нейральную до­лю и срединное возвышение (специальная невральная ткань в основании ги­поталамуса, формирующая главный регион для переноса гипофиз-регулирую-щих нейросекретов в переднюю долю гипофиза). Два гормона задней доли гипофиза (вазопрессин и окситоцин) накапливаются в гранулах с соответст­вующими нейрофизинами, транспортируются по аксонам и собираются в тер­минальных отделах аксонов, где они хранятся до соответствующих импуль­сов, которые вызывают их выброс. Нейропептиды освобождаются из секре­торных гранул путем экзоцитоза. Этот процесс включает растворение мемб­ран нейросекреторных гранул и небольшого участка клеточной мембраны на окончании аксона. Содержимое гранул попадает в межклеточное пространст­во, а оттуда — в кровоток (Sopelak V.M., 1997).

Регуляция репродукции и функция гонад осуществляются преимуществен­но гонадотропными гормонами, секретируемыми аденогипофизом, а именно ФСГ, ЛГ и пролактином. ФСГ — вызывает пролиферацию гранулезных

Эндокринная гинекология

клеток, стимулирует рост фолликулов. ЛГ — активизирует синтез андрогенов и совместно с ФСГ способствует овуляции. Секреция ФСГ и ЛС регулируется гонадотропин-рилизинг гормоном по механизму обратной связи и зависит так­же от уровня эстрогенов и андрогенов. Гонадолиберин (люлиберин) секрети-руется пульсами с частотой от 1 пульса в час до 1-2 пульсов за сутки. Контроль секреции гонадолиберина осуществляется половыми и другими гормонами, многочисленными нейротрансмиттерами ЦНС, включая катехоламины, опиат-ные гормоны и др. Гонадолиберин взаимодействует с рецепторами, располо­женными на мембранах гонадотрофов, и для активации рецептора требуется обязательное наличие трех первых аминокислот. Агонисты гонадолиберина (бузерилин, нафарелин, леупролид и др.) оказывают свой эффект посредством взаимодействия с теми же мембранными рецепторами (Halvorson L.M., 1999).

Пролактин угнетает продукцию гонадотропных гормонов. Угнетающее действие на выделение ЛГ оказывают также глюкокортикоиды.

По химической структуре ЛГ и ФСГ — гликопротеиды, состоящие из двух полипептидных субъединиц а и р. а-субъединица этих гормонов является об­щей для каждого гликопротеида и имеет одинаковую последовательность ами­нокислот, Р-субъединица отличается среди гликопротеидов по последователь­ности расположения входящих в неё аминокислот. Именно Р-субъединица от­вечает за гормональную специфичность. Обе субъединицы по отдельности би­ологически неактивны. Образование гетеродимеров является обязательным условием для проявления биологической активности (Halvorson L.M., 1999).

Период полураспада гонадотропинов, циркулирующих в крови, имеет пря­мое отношение к компоненту сиаловых кислот в молекуле гормона. Доказано, что десиалирование укорачивает период полураспада и биологическую актив­ность гонадотропинов. ФСГ находится в крови в свободной форме и период его полураспада составляет 55-60 мин, а ЛГ — 25-30 мин. В репродуктивном возрасте ежедневное высвобождение ЛГ составляет 500-1100 мМЕ, в постме­нопаузе скорость образования ЛГ увеличивается и его количество составляет до 3000-3500 мМЕ в день (Sopelak V.M., 1997).

Подобно стероидам, гонадотропины оказывают биологический эффект на ткани-мишени посредством активации специфических рецепторов. Однако в отличие от стероидных гормонов, рецепторы гонадотропинов связаны с мем­браной клеток-мишеней. Поверхностные клеточные рецепторы к пептидным гликопротеиновым гормонам являются белками, входящими в структуру кле­точной мембраны. После связывания с гонадотропином мембранные рецепто­ры стимулируют выработку растворимых внутриклеточных мессенджеров, которые, в свою очередь, обеспечивают клеточный ответ (Halvorson L.M., ChinW.W., 1999).

Регуляторами выработки ФСГ, согласно современным представлениям, помимо гипоталамических либеринов являются ингибин и активин, которые продуцируются гранулёзными и лютеиновыми клетками яичников, а также клетками цитотрофобласта (Hopko Ireland et al, 1994).

Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины 19

Ингибин состоит из двух субъединиц аир. ФСГ влияет на синтез и выде­ление ингибина по принципу обратной связи. Комбинация ос-субъединицы с (3-субъединицей приводит к супрессии ФСГ, а комбинация двух (3-субъеди-ниц приводит к образованию активина и, таким образом, к стимуляции ФСГ.

Влияние на синтез и выделение ФСГ оказывает также фоллистатин, выде­ленный из фолликулярной жидкости. Фоллистатин является гликопротеидом, который подобно ингибину уменьшает высвобождение ФСГ в культуре гона-дотропных клеток гипофиза. Кроме того, он имеет высокую аффинность к связыванию активина и менее выраженную к связыванию ингибина. Установ­лено, что фоллистатин и активин А являются компонентами аутокринно-па-ракринной системы фолликула и участвуют в регуляции различных функций клеток внутренней оболочки граафова пузырька (Grome N., O'Brien ML, 1996).

Существуют 3 типа секреции гонадотропинов: тонический, циклический и эпизодический, или пульсирующий (Halvorson L.M., Chin W.W., 1999).

Тоническая, или базальная, секреция гонадотропинов регулируется по­средством отрицательной обратной связи, а циклическая — механизмом по­ложительной обратной связи с участием эстрогенов.

Пульсирующая секреция обусловлена активностью гипоталамуса и высво­бождением гонадолиберинов.

Развитие фолликула в первой половине цикла осуществляется благодаря тонической секреции ФСГ и ЛГ. Повышение секреции эстрадиола приводит к торможению образования ФСГ. Развитие фолликула зависит от количества рецепторов к ФСГ в клетках гранулезной зоны, причем синтез этих рецепто­ров, в свою очередь, стимулируется эстрогенами.

Та^им образом, ФСГ приводит к синтезу в определенном фолликуле эст­рогенов, которые, увеличивая количество рецепторов к ФСГ, способствуют его накоплению (путем связывания его рецепторами), дальнейшему созрева­нию фолликула и увеличению секреции эстрадиола. Другие фолликулы в это время подвергаются атрезии. Концентрация эстрадиола в крови достигает максимума в предовуляторный период, что приводит к высвобождению боль­шого количества гонадолиберина и последующего пика высвобождения ЛГ и ФСГ. Предовуляторное повышение ЛГ и ФСГ стимулирует разрыв граафова пузырька и овуляцию (Hurk Van Den R., 1994).

ЛГ является основным регулятором синтеза стероидов в яичниках. Рецеп­торы к ЛГ локализуются на лютеальных клетках, и влияние ЛГ опосредуется через стимуляцию аденилатциклазы и внутриклеточного повышения уровня цАМФ, который непосредственно или через посредников (протеинкиназа и др.) активирует ферменты, участвующие в биосинтезе прогестерона. Под влиянием ЛГ в яичниках увеличивается количество холестерина, необходи­мого для синтеза гормонов. Одновременно повышается активность фермен­тов семейства цитохромов Р450, отщепляющего боковую цепь в молекуле холестерина. При более длительном влиянии ЛГ стимулирует экспрессию и синтез других ферментов (ЗВ-гидроксистероидная дегидрогеназа,

20 Эндокринная гинекология

17а-гидроксилаза), участвующих в синтезе прогестерона и других стероидов. Таким образом, в желтом теле под влиянием ЛГ усиливаются процессы стеро-идогенеза на участке конверсии холестерина в прегнанолон (Yen S., 1999).

Регуляция секреции гонадотропинов обеспечивается за счёт "короткой" и "ультракороткой" цепей обратной связи. Так, повышение уровня ЛГ и ФСГ приводит к торможению их синтеза и высвобождения, а повышенная концен­трация гонадолиберина в гипоталамусе угнетает его синтез и высвобождение в портальную систему гипофиза (Sopelak V.M., 1997).

На высвобождение гонадолиберина оказывают влияние также катехолами-ны: дофамин, адреналин и норадреналин. Адреналин и норадреналин стиму­лируют высвобождение гонадолиберина, тогда как дофамин оказывает такое же действие только у животных, которым предварительно вводились стероид­ные гормоны. Холецистокинин, гастрин, нейротензин, опиоиды и соматоста-тин угнетают высвобождение гонадолиберина (Yen S., 1999).

Адренокортикотропный гормон оказывает стимулирующее действие на кору надпочечников. За счет повышения синтеза белка (цАМФ-зависимая ак­тивация) происходит гиперплазия коркового вещества надпочечников. АКТГ усиливает синтез холестерина и скорость образования прегнанолона из холе­стерина. В большей степени его влияние выражено на пучковую зону, что приводит к увеличению образования глюкокортикоидов, в меньшей — на клубочковую и сетчатую зоны, поэтому он не оказывает значительного воз­действия на продукцию минералокортикоидов и половых гормонов.

Вненадпочечниковые эффекты АКТГ заключаются в стимуляции липолиза (мобилизует жиры из жировых депо и способствует окислению жиров), увели­чении секреции инсулина и соматотропина, накоплении гликогена в клетках мышечной ткани, гипогликемии, что связано с повышенной секрецией инсули­на, усилении пигментации за счет действия на пигментные клетки меланофоры.

Соматотропный гормон принимает участие в регуляции процессов роста и физического развития, оказывая стимулирующее действие на образование бел­ков в организме, синтеза РНК и транспорта аминокислот из крови в клетки.

Основная биологическая роль пролактина — рост молочных желез и регу­ляция лактации. Это осуществляется путём стимуляции синтеза белка — лактальбумина, жиров и углеводов молока. Пролактин регулирует также обра­зование желтого тела и выработку им прогестерона, влияет на водно-солевой обмен организма, задерживая воду и натрий в организме, усиливает эффекты альдостерона и вазопрессина, повышает образование жира из углеводов.

Гормоны задней доли гипофиза образуются в гипоталамусе. В нейрогипо-физе происходит их накопление. В клетках супраоптического и паравентри-кулярного ядер гипоталамуса осуществляется синтез окситоцина и антидиу­ретического гормона. Синтезированные гормоны путем аксонального транс­порта с помощью белка-переносчика нейрофизина по гипоталамо-гипофизар-ному тракту транспортируются в заднюю долю гипофиза. Здесь происходит депонирование гормонов и в дальнейшем их выделение в кровь.

Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины 21

Антидиуретический гормон (АДГ), или вазопрессин, осуществляет в орга­низме две основные функции. Антидиуретическое его действие заключается в стимуляции реабсорбции воды в дистальном отделе нефрона. Это действие осуществляется благодаря взаимодействию гормона со специфическими ре­цепторами, что приводит к повышению проницаемости стенки канальцев, ее реабсорбции и концентрированию мочи. Повышение реабсорбции воды при этом происходит также за счёт активация гиалуронидазы в клетках канальцев, что приводит к усилению деполимеризации гиалуроновой кислоты, в резуль­тате чего и увеличивается объем циркулирующей жидкости.

В больших дозах (фармакологических) АДГ суживает артериолы, в резуль­тате чего повышается артериальное давление. Поэтому его также называют вазопрессином. При его физиологических концентрациях в крови это дейст­вие не имеет существенного значения. Увеличение выброса АДГ, которое происходит при кровопотере, болевом шоке, осуществляет сужение сосудов, имеющее в этих случаях адаптивное значение.

Повышение выработки АДГ происходит при уменьшении объема внекле­точной и внутриклеточной жидкости, снижении артериального давления, уве­личении осмотического давления крови, при активации ренин-ангиотензино-вой и симпатической нервной системы.

Окситоцин избирательно действует на гладкую мускулатуру матки, вы­зывая ее сокращения при родах. Этот процесс осуществляется за счёт связы­вания со специальными окситоциновыми рецепторами, расположенными на поверхностной мембране клеток. Под влиянием высоких концентраций эст­рогенов резко возрастает чувствительность рецепторов к окситоцину, чем и объясняется повышение сократительной активности матки перед родами.

Участие окситоцина в процессе лактации заключается в усилении сокра­щения миоэпителиальных клеток молочных желез, за счёт чего увеличивает­ся выделение молока. Увеличение секреции окситоцина, в свою очередь, про­исходит под влиянием импульсов от рецепторов шейки матки, а также меха-норецепторов сосков грудной железы при кормлении грудью.

Следующий уровень репродуктивной системы — яичники, в которых происходит стероидо- и фолликулогенез в ответ на циклическую секрецию гонадотропинов и под влиянием факторов роста (ФР).

Яичник — парный орган женской репродуктивной системы и одновременно железа внутренней секреции. Яичник состоит из двух слоев: коркового вещества, покрытого белочной оболочкой, и мозгового вещества. Отдельно рассматривает­ся участок ворот яичника, лишенный тека-лютеиновых клеток стромы, содержа­щий зернистые клетки, которые отвечают за выработку яичниковых андрогенов.

Корковое вещество образовано фолликулами различной степени зрелости (от примордиальных до атрезирующихся), расположенными в соединитель­нотканной строме.

Процесс фолликулогенеза происходит в яичнике непрерывно и регулиру­ется гонадотропинами путём взаимодействия с яичниковыми рецепторами (Sopelak V.M., 1997).

22 Эндокринная гинекология

Одновременно в каждом яичнике выявляется несколько десятков фоллику­лов, находящихся в различных стадиях роста и созревания. Общее число фол­ликулов к рождению составляет около 2 млн. Их число сокращается в 8-10 раз к моменту установления менструального цикла, не превышая 30-40 тыс. Толь­ко около 10% фолликулов проходит полный цикл развития от премордиаль-ного до овуляторного и превращается в желтое тело. Остальные подвергают­ся атрезии и обратному развитию (Hurk Van Den R. et al., 1994).

В ходе превращения первичного фолликула в зрелый завершается первое деление мейоза, в результате чего высвобождается однонаправительное (по­лярное) тельце и образуется овоцит. Прозрачная оболочка достигает макси­мального развития, превращаясь в лучистый венец, покрытый 1-2 слоями ха­отично лежащих фолликулярных клеток. В фолликуле образуется полость, которая достигает максимального размера перед овуляцией. Слой фоллику­лярных клеток под действием факторов роста кровеносных сосудов стромы превращается в два слоя: внутреннюю и наружную теку фолликула. Дальней­шее увеличение количества фолликулярной жидкости ведет к переполнению полости фолликула и его разрыву — овуляции. После овуляции овоцит, окру­женный лучистым венцом, попадает из брюшной полости в воронку маточной трубы и далее — в ее просвет. Здесь завершается второе деление мейоза и об­разуется зрелая яйцеклетка, готовая к оплодотворению (Yen S., 1999).

Овариальный цикл состоит из двух фаз — фолликулярной и лютеино-вой, которые разделены овуляцией и менструацией.

Овуляция яйцеклетки происходит лишь в присутствии ЛГ или хориони-ческого гонадотропина. Более того, ФСГ и ЛГ выступают как синергисты в период развития фолликула, и в это время тека-клетки активно секретируют эстрогены.

Механизм разрушения коллагенового слоя стенки фолликула — гормо­нально-зависимый процесс, в основе которого лежит адекватность фоллику­лярной фазы. Предовуляторный выброс ЛГ стимулирует повышение концен­трации прогестерона к моменту овуляции. Благодаря первому пику прогестерона повышается эластичность фолликулярной стенки, таким обра­зом ФСГ, ЛГ и прогестерон совместно стимулируют активность протеолити-ческих ферментов: активаторы плазминогена, секретируемые клетками гра-нулезы, способствуют образованию плазмина, плазмин вырабатывает различные коллагеназы, простагландины Е и F₂ot способствуют вытеснению скопления клеточной массы овоцита. Для того, чтобы не произошла прежде­временная лютеинизация неовулирующего фолликула, в яичнике должно вы­рабатываться определенное количество активина (Speroff L. et al., 1994).

После овуляции отмечается резкое снижение уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке крови. С 12-го дня второй фазы цикла отмечается 2-3-дневное повышение уровня ФСГ в крови, которое инициирует созревание нового фолликула, тогда как кон­центрация ЛГ в течение всей второй фазы цикла имеет тенденцию к снижению.

Полость совулировавшего фолликула спадается, а стенки его собираются в складки. Вследствие разрыва сосудов в момент овуляции в полость постовуля-торного фолликула происходит кровоизлияние. В центре будущего желтого те­ла появляется соединительнотканный рубец — стигма (Speroff L. et al., 1994).

24 Эндокринная гинекология

Овуляторный выброс ЛГ и последующее за ним поддержание высокого уровня гормона в течение 5-7 дней активирует процесс пролиферации и желе­зистого метаморфоза клеток зернистой зоны (гранулезы) с образованием лю-теиновых клеток, т.е. наступает лютеиновая фаза (фаза желтого тела) овари-ального цикла (Erickson G.F., 2000).

Эпителиальные клетки зернистого слоя фолликула интенсивно размножа­ются и, накапливая липохромы, превращаются в лютеиновые клетки; сама оболочка обильно васкуляризуется. Стадия васкуляризации характеризуется быстрым размножением эпителиальных клеток гранулезы и интенсивным врастанием между ними капилляров. Сосуды проникают в полость постову-ляторного фолликула со стороны thecae internae в лютеиновую ткань в ради­альном направлении. Каждая клетка желтого тела богато снабжена капилля­рами. Соединительная ткань и кровеносные сосуды, достигая центральной полости, заполняют ее кровью, окутывают последнюю, ограничивая от слоя лютеиновых клеток. В желтом теле — один из самых высоких уровней крово­тока в организме человека. Формирование этой уникальной сети кровеносных сосудов заканчивается в течение 3-4 дней после овуляции и совпадает с пери­одом расцвета функции желтого тела (Bagavandoss P., 1991).

Ангиогенез состоит из трех фаз: фрагментации существующей базальной мембраны, миграции эндотелиальных клеток и их пролиферации в ответ на митогенный стимул. Ангиогенная активность находится под контролем основ­ных ростовых факторов: фактора роста фибробластов (ФРФ), эпидермального фактора роста (ЭФР), фактора роста тромбоцитов (ФРТ), инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), а также цитокинов, таких как тумор некротического фактора (ТНФ) и интерлейкинов (ИЛ-1; ИЛ-6) (Bagavandoss P., 1991).

С этого момента желтое тело начинает продуцировать значительные количе­ства прогестерона. Прогестерон временно инактивирует положительный меха­низм обратной связи, и секреция гонадотропинов контролируется только нега­тивным влиянием зстрадиола. Это приводит к снижению уровня гонадотропинов в середине фазы желтого тела до минимальных значений (Erickson G.F., 2000).

Прогестерон, синтезируемый клетками желтого тела, ингибирует рост и развитие новых фолликулов, а также участвует в подготовке эндометрия к внедрению оплодотворенной яйцеклетки, снижает возбудимость миометрия, подавляет действие эстрогенов на эндометрий в секреторной фазе цикла, сти­мулирует развитие децидуальной ткани и рост альвеол в молочные железах. Плато сывороточной концентрации прогестерона соответствует плато рек­тальной (базальной) температуры (37,2—37,5°С), что лежит в основе одного из методов диагностики произошедшей овуляции и является критерием оцен­ки полноценности лютеиновой фазы. В основе повышения базальной темпе­ратуры лежит снижение под воздействием прогестерона периферического кровотока, что уменьшает теплопотерю. Увеличение его содержания в крови совпадает с повышением базальной температуры тела, которая является инди­катором овуляции (McDonnel D.P., 2000).

Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины 25

Прогестерон, являясь антагонистом эстрогенов, ограничивает их пролифера-тивный эффект в эндометрии, миометрии и эпителии влагалища, вызывая стиму­ляцию секреции железами эндометрия секрета, содержащего гликоген, уменьшая строму подслизистого слоя, т.е. вызывает характерные изменения эндометрия, необходимые для имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Прогестерон сни­жает тонус мышц матки, вызывает их расслабление. Кроме того, прогестерон вы­зывает пролиферацию и развитие молочных желез и в период беременности спо­собствует угнетению процесса овуляции (O'Malleu B.W., Strott G.A., 1999).

Продолжительность этой фазы развития фолликула различна: если опло­дотворения не произошло, то через 10-12 дней наступает регресс менструаль­ного желтого тела, если же оплодотворенная яйцеклетка внедрилась в эндо­метрий и образующаяся бластула стала синтезировать хорионический гонадотропин (ХГ), то желтое тело становится желтым телом беременности.

Клетками гранулезы желтого тела секретируется полипептидный гормон релаксин, который принимает важное участие в период родов, вызывая релак­сацию связок таза и расслабление шейки матки, а также увеличивает синтез гликогена и задержку воды в миометрии, уменьшая при этом его сократитель­ную способность. В период обычного менструального цикла секреция его повышается сразу после пика высвобождения ЛГ и остается определяемым в период менструации. В течение беременности циркулирующий уровень ре­лаксина выше в конце I триместра по сравнению со II и III триместрами.

Если не произошло оплодотворение яйцеклетки, желтое тело переходит в ста­дию обратного развития, что сопровождается менструацией. Лютеиновые клетки подвергаются дистрофическим изменениям, уменьшаются в размерах, при этом наблюдается пикноз ядер. Соединительная ткань, врастая между распадающими­ся лютеиновыми клетками, замещает их, и желтое тело постепенно превращает­ся в гиалиновое образование — белое тело {corpus albicans) (Sopelak V.M., 1997).

С точки зрения гормональной регуляции, период регресса желтого тела харак­теризуется выраженным снижением уровней прогестерона, эстрадиола и ингиби-на А. Падение уровня ингибина А устраняет его блокирующий эффект на гипо­физ и секрецию ФСГ. В то же время прогрессирующее снижение концентрации эстрадиола и прогестерона способствует быстрому повышению частоты секре­ции Гн-РГ, и гипофиз освобождается от торможения отрицательной обратной связи. Снижение уровней ингибина А и эстрадиола, а также возрастание частоты импульсов секреции Гн-РГ обеспечивают преобладание секреции ФСГ над ЛГ. В ответ на повышение уровня ФСГ окончательно формируется пул антральных фолликулов, из которых в дальнейшем будет выбран доминантный фолликул. Простагландин F₂a, окситоцин, цитокины, пролактин и радикалы 0₂ обладают лютеолитическим эффектом, что может быть основанием для развития недоста­точности желтого тела при наличии воспалительного процесса в придатках.

Длительность овариального (менструального) цикла в норме варьирует от 21 до 35 дней.

Менструация происходит на фоне регресса желтого тела. К ее окончанию уровни эстрогенов и прогестерона достигают своего минимума. На этом фоне происходят

26 Эндокринная гинекология

активация тонического центра гипоталамуса и гипофиза и повышение секреции преимущественно ФСГ, активирующего рост фолликулов. Повышение уровня эс-традиола ведет к стимуляции пролиферативных процессов в базальном слое эндо­метрия, что обеспечивает адекватную регенерацию эндометрия (рис. 7).

Рисунок 7. Звенья регуляции нормального менструального цикла (Sopelak V., 1997)

Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины 27

Яичниковый стероидогенез проходит в клетках эпителия, выстилающих по­лость фолликула, в клетках внутренней теки и значительно меньше в строме. Фолликулярные эпителиоциты, стромальная и тека-ткань синтезируют прогесте­рон, тестостерон, дегидротестостерон, эстрон и эстрадиол (Erickson G.F., 2000).

Эстрогены представлены эстрадиолом, эстроном и эстриолом. Биологичес­ки наиболее активен эстрадиол, 95% которого образуется в фолликуле, и уро­вень его в крови является показателем созревания фолликула. Эстрадиол (Е₂) секретируется преимущественно клетками гранулезы, а также, в меньших ко­личествах, желтым телом. Эстрон (Е,) образуется путем периферической аро­матизации эстрадиола. Основным источником эстриола (Е₃) является гидро-ксилирование эстрадиола и эстрона в печени (O'Malleu B.W., Strott G.A., 1999).

Секретируемые в кровь эстрогены конъюгируются сексстероидсвязываю-щим глобулином (СССГ) и в меньшей степени альбуминами крови. СССГ иначе называется эстрадиол-тестостерон-связывающим глобулином. Уже са­мо название указывает на повышенное сродство этого белка к андрогенам. Уровень глобулина, связывающего половые гормоны, в сыворотке крови жен­щин почти в 2 раза выше по сравнению с его концентрацией в крови мужчин. Эстрогены и их метаболиты конъюгируются в печени с глюкуроновой и сер­ной кислотами и экскретируются с желчью и мочой (McDonnel D.P., 2000).

Кроме уже упомянутого влияния на половые органы, гипофиз и гипотала­мус, эстрогены обладают анаболическим свойством, усиливают обмен костной ткани и ускоряют созревание костей скелета, с чем связано прекращение рос­та при наступлении полового созревания, с одной стороны, и развитие юве-нильного остеопороза у девочек при задержке полового развития — с другой.

В больших дозах эстрогены способствуют задержке натрия и воды в орга­низме вплоть до развития отеков. Влияют также на обмен липидов, снижая уровень холестерина в крови.

Прогестерон секретируется желтым телом, а также корой надпочечников и яичками, где используется как предшественник для биосинтеза кортикостерои-дов и андрогенов. Прогестагены и глюкокортикоиды имеют сходную химичес­кую структуру, поэтому прогестероновые и глюкокортикоидные рецепторы имеют перекрёстно-связывающие свойства. В сыворотке крови прогестерон свя­зывается транскортином, который, как известно, связывает и глюкокортикоиды. По данным некоторых исследований, способность прогестерона связываться транскортином даже превышает соответствующую у кортикостероидов. В пече­ни прогестерон связывается глюкуроновой кислотой и в конъюгированном состоянии экскретируются с мочой (McDonnel D.P., 2000). Однако более подробно влияние эстрогенов и прогестерона на органы-мишени изложено в разделе "Принципы применения половых стероидных гормонов в клинической практике и их системные эффекты".

Андрогены у женщин секретируются клетками стромы яичников, главным образом в виде андростендиона, причем в надпочечниках его образуется в 3 раза больше, чем в яичниках. Андростендион в периферических тканях конвертируется в тестостерон. В яичниках образуется в незначительных

28 Эндокринная гинекология

количествах также тестостерон, дигидротестостерон, дегидроэпиандросте-рон. Приблизительно около 1/4 тестостерона, который секретируется в орга­низме женщины, образуется в яичниках. Остальное его количество секретиру­ется надпочечниками или образуется в тканях на периферии путем конверсии из андростендиона (McDonnel D.P., 2000).

Биологическое действие стероидов в тканях-мишенях связано с наличием в них специфических рецепторов (рис. 8). Стероиды путем диффузии прохо­дят мембрану клетки и в цитоплазме связываются со специфическими рецеп­торами. Стероидные рецепторы представляют собой относительно большие белки с высокой связывающей способностью к определённым гормонам. Од­нако возможно связывание этих рецепторов с другими стероидами данной группы (например, с синтетическими агонистами и антагонистами). Цито-плазматические рецепторы присутствуют не во всех, а только в клетках тка­ней, чувствительных к данному виду гормона. Рецепторно-стероидный ком­плекс, образование которого зависит от нескольких факторов, включая температуру, перемещается в ядро, где на хроматине имеются специальные участки, связывающие эти комплексы. Комплекс рецептор-стероид становит­ся активированным, после чего возможно его связывание с акцепторным ядерным белком, расположенным на ДНК. Последнее взаимодействие ведет к синтезу большого количества специфических РНК и соответствующих бел­ков, росту и развитию соответствущих органов (молочные железы, матка и др.) и тканей (O'Malleu B.W., Strott G.A., 1999).

Количество молекул рецепторов для различных стероидных гормонов ко­леблется от 5000 до 20 000 на клетку. Рецепторы к эстрогенам связывают мно-

Глава 1. Анатомия и физиология репродуктивной системы женщины 29

гие естественные и синтетические эстрогенные стероиды с одинаковой аф­финностью. Считается, что рецепторы к эстрогенам и прогестерону представ­ляют собой две субъединицы, каждая из которых связывает молекулу гормо­на, о чём более подробно изложено в клинической главе "Принципы применения половых стероидных гормонов в клинической практике".

Каждая из субъединиц а и Р взаимодействует с хроматином и обеспечива­ет дальнейшую активацию специфических генов и РНК-полимераз.

Биологическое действие гормона связано не только с количественными ко­лебаниями его в сыворотке крови, но и с состоянием рецепторного звена, при­чем количество рецепторов подвержено значительным колебаниям. Экспери­ментальные исследования показали, что у новорожденных крыс ткани-мишени содержат незначительное количество рецепторов к эстроге­нам. На 10-й день жизни количество рецепторов возрастает, и после этого срока введение экзогенных эстрогенов вызывает их увеличение. Эстрогены стимулируют образование рецепторов не только к эстрогенам, но и к прогес­терону. Количество рецепторов не только зависит от уровня циркулирующе­го в крови гормона, но и находится под генетическим контролем. Так, полное отсутствие рецепторов к андрогенам наблюдается при синдроме тестикуляр-ной феминизации (McDonnel D.P., 1999).

Анализ химической структуры основных половых стероидных гормонов показывает, что все они являются производными прогестерона, причем эст­рогены между собой отличаются лишь количеством имеющихся в их структу­ре гидроксирадикалов (рис. 9).

30 Эндокринная гинекология

Субстанцией для всех стероидных гормонов является холестерин липопро-теидов низкой плотности (ЛПНП). В стероидогенезе участвуют гонадотропины (ФСГ и ЛГ), а также ферментные системы (ароматазы). Вначале образуется прегнанолон в результате отщепления боковой цепи холестерина. В дальней­шем возможно два пути метаболических превращений прегнанолона, заканчи­вающихся образованием тестостерона, получивших по положению двойной не­насыщенной связи в образующихся соединениях названия ^м- и ^л5-путей метаболизма. Преимущественное образование половых стероидов происходит по ^Л5-пути. В его ходе образуются последовательно 17а-гидроксипрегнанолон, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), андростендион. По ^Л4-пути образуются прогестерон, 17а-гидроксипрогестерон, андростендион. Замыкает оба пути ^А4,5-изомераза. Далее происходит ароматизация тестостерона или андростендиона с образованием, соответственно, эстрадиола или эстрона (рис. 10).

Примечание: ГСД — Зр-гидроксистероиддегидрогеназа, ДОК — дезоксикортикостерон

Рисунок 10. Биосинтез стероидов (Cowan B.D., 1997)

Большинство стероидогенных ферментов, превращающих холестерол в предшественники и в биологически активные стероиды, входят в группу ци-тохромов Р450. Цитохром Р450 — это генерический термин для многих окис­лительных ферментов (Bryan D., 1997). Существует около 200 типов цитохро-мов, из них в процесс стероидогенеза вовлечены пять (табл. 2).

Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 871 | Нарушение авторских прав