АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Препараты, рекомендуемые к применению пациенткам с различными формами ДЗМЖ

180 Эндокринная гинекология

Литература

1. Прилепская В.Н., Швецова О.Б. Доброкачественные заболевания молочных же­лез: принципы терапии // Гинекология. — 2000. № 6. — С. 201-204.

2. Сидорова И.С., Саранцев А.Н., Пиддубный М.И. и соавт. Состояние молочных же­лез у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия в постменопа­узе // Акушерство и гинекология. — 2000. — № 3. — С. 53-56.

3. Сметник В.П., Кулаков В.И. Руководство по климактерию. — М.: МИА, 2001. —
685 с.

4. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. — М: МИА, 2001. — С. 556-574.

5. Тарутинов В.И., Рось Н.В. Применение системной энзимотерапии при дисгормо-нальных гиперплазиях молочных желез // Системная энзимотерапия. — К., 2000. — 4 с.

6. Тарутшов B.I. та ствавт. Дисгормональш пперплазп молочних залоз (масто-патп): Методичш рекомендацп. — К., 2001. — 20 с.

7. Eskin В.A., Asbell S.O., Jardines L.. Breast disease for primary care physicians. New-York-London: Parthenon Publishing Group 1999: 65-75.

8. Dupont W.P., Page D.L. Risk factors for breast cancer in women with proliferative breast disease. N. Engl. J. Med 1997; 312: 146-451.

9. Gompel A., Chaoudt M., Lery D., et al. Maturitas 2000; 35, 1: 343.

10. Russo J., Russo I.H. Role of hormones in human breast development: the menopausal
breast. Menopause Biology and Pathobiology / Ed by Lobo R.A. et al. New York 1996:
184-193.

11. Russo I.H, Russo J. IV Europ. congress on menopause / Ed. Birkhauser M., Rozenbaum R.A. Vienna ESKA 1998: 133-142.

12. Schindler A.E., Campagnoli C, et al. Aspects of progestin activity on the breast. Maturitas 1998; 29: 61-5.

13. Smith S.K. Growth factor. Progress in the Management of the Menopause / Ed. by Barry G. Wren). New York-London 1999: 51-54.

14. Yen S.S.C. et all. Reproductive Endocrinology. London: Parthenon Publishing Group 1999: 839 (4^,h edition).

15. WrenB.G. Europ. Menopause J 1995; 2: 13-19.

Глава 9

ПОЛОВЫЕ СТЕРОИДНЫЕ ГОРМОНЫ И ИММУННАЯ СИСТЕМА

Татарчук Т.Ф., Чернышов В.П., Исламова А.О.

ЕНДЕРНЫЕ различия в иммунной системе мужчин и женщин, проявляю­щиеся не только в периоды гормональной перестройки, но и в другие пе­риоды жизни, обусловливают актуальность освещения влияния половых сте­роидов на иммунную систему. По данным литературы (Anna Oldenhave, Coen Netelenbos, 1994; Deborah J. Anderson, 2000), пик заболеваемости аутоиммун­ной патологией у женщин приходится на периоды дисгормональных измене­ний (табл. 1) — это либо пубертатный период, либо ранний послеродовый, либо, что чаще всего, климактерический период (возраст 40-55 лет).

Таблица 1 Соотношение распространенности аутоиммунных заболеваний у женщин и мужчин (Deborah J. Anderson, 2000; Druckmann R., 2001)

182 Эндокринная гинекология

Особенно выраженная тендерная разница, отмеченная в отношении ауто­иммунных заболеваний, которые дебютируют в возрасте старше 35 лет, дает основание трактовать их развитие не столько как результат инволюции им­мунной системы с возрастом, сколько как следствие неадекватной реакции иммунного статуса на инволюцию репродуктивной системы у женщин.

Следует отметить, что согласно данным C.J. Grossman et al. (1994) у жен­щин как гуморальная, так и клеточная составляющие иммунного ответа более выражены, чем у мужчин (длительнее продолжительность иммунного ответа, более низкий порог для его развития, а также выше пик антител). Это под­тверждает существование феномена, называемого в литературе иммунологи­ческим половым диморфизмом (Grossman С.J. et al., 1994).

Он состоит, прежде всего, в более выраженной реакции женского организ­ма на экзогенные инвазивные факторы — инфекция, чужеродное вмешатель­ство и др. (Grossman C.J. et al., 1994; Druckmann R., 2001).

Так, уровень Ig M выше у женщин, чем у мужчин, при этом уровни Ig G практически не отличаются (Grossman C.J. et al., 1994; Druckmann R., 2001).

Кроме того, у женщин обнаружен более высокий уровень Т-хелперных и меньшее содержание Т-супрессорных клеток, то есть более выраженная акти­вация В-системы иммунитета, что и объясняет вышеупомянутые различия в содержании антител (Grossman C.J. et al., 1994; Druckmann R., 2001).

При этом женщины демонстрируют более сильную реакцию на трансплан­таты, у женщин более активна клеточно-опосредованная иммунная реакция на вирусные инфекции (Grossman C.J. et al., 1994; Druckmann R., 2001).

Таким образом, на все экзогенные факторы, которые включаются в той или иной мере в жизнедеятельность организма, женский организм реагирует более остро, чем мужской. Это прослеживается как на уровне системного иммунитета, так и на уровне секреторного (местного). Так, доказано, что у женщин уровни Ig А в моче и в бронхиальных смывах выше, чем у мужчин (Grossman C.J. et al, 1994; Druckmann R., 2001).

^,; * При беременности иммунная система женщины настраивается еще более агрессивно на внешние раздражители (у беременных женщин выше уровни ан­тител к Escherichia coli, чем у небеременных) и при этом формирует иммуно-резистентность к плоду, который согласно современным концепциям рассмат­ривается как аллотрансплантат (Grossman C.J. et al., 1994; Druckmann R., 2001).

С другой стороны, у женщин по сравнению с мужчинами больше патоло­гических аутоантител, что, соответственно, и объясняет более частое разви­тие у них аутоиммунной патологии, которая дебютирует в периоды дисгормо-нальных изменений, особенно с началом инволюции репродуктивной системы (Deborah J. Anderson, 2000; Druckmann R., 2001).

В ходе освещения данного вопроса считаем целесообразным представить
структуру и эволюцию иммунной системы.

Так, органы иммунной системы, обеспечивающие приобретенный имму­нитет, принято (Дранник Г.Н., 1999) подразделять на две группы: централь­ные (первичные) и периферические (вторичные).

Глава 9. Половые стероидные гормоны и иммунная система 183

К центральным органам иммунной системы относятся вилочковая желе­за (тимус) и костный мозг; к периферическим — селезенка, лимфатические узлы, лимфоглоточное кольцо, лимфоидная ткань слизистых оболочек, а также лимфоидные клетки, циркулирующие в периферической крови (Дранник Г.Н., 1999).

Органы и клетки иммунной системы вместе составляют единый диффуз­ный орган (масса его около 1,5-2 кг, а количество лимфоидных клеток колеб­лется в пределах 1-2x10¹²), объединенный общей функцией (Дранник Г.Н., 1999).

Основная функция иммунной системы — иммунный надзор, т.е. защита организма от экзо- или эндогенных веществ, несущих признаки генетически чужеродной информации (Дранник Г.Н., 1999).

Все клетки иммунной системы происходят из единого предшественника — гемопоэтической полипотентной стволовой клетки (рис. 1).

Примечание: ЛСтКл — лимфоидная стволовая клетка; ГСтКл — гемопоэтическая стволовая клетка; ЭрСтКл — эритроидная стволовая клетка; ГМСтКл — гранулоцитарно-моноцитарная стволовая клетка; Мк — мегакариоцитарная стволовая клетка

Рисунок 1. Основные сведения о структуре иммунной системы

184 Эндокринная гинекология

Гемопоэтическая полипотентная стволовая клетка (ГСтКл), в свою оче­
редь, происходит из эмбриональной стволовой клетки и обнаруживается у эм­
бриона вначале в желточном мешке, а затем в эмбриональной печени. После
рождения местом ее пребывания становится костный мозг. Гемопоэтическая
полипотентная стволовая клетка дает начало лимфоидной стволовой клетке,
из которой образуются Т- и В-лимфоциты, а также миелоидной стволовой
клетке, дающей начало тромбоцитам, гранулоцитам и моноцитам (Дранник Г.Н.,
1999).

Гемопоэтическая полипотентная стволовая клетка располагается в при-костной части костного мозга в тесном контакте со специализированной стромой. Контакты стволовой клетки с клетками стромы и локальная про­дукция цитокинов являются теми сигналами, которые регулируют пролифе­рацию и дальнейшую дифференцировку стволовой клетки (Дранник Г.Н., 1999).

Специальными органами, в которых происходит дифференцировка гемо-поэтических стволовых клеток, служат: для Т-лимфоцитов — тимус, для В-лимфоцитов в эмбриональном периоде — печень, во взрослом организме — костный мозг (Дранник Г.Н., 1999).

Процесс формирования элементов иммунной системы происходит в три эта­па (табл. 2) и на каждом этапе определяется состоянием гормонального гомео-стаза в определенный период (Дранник Г.Н., 1999; Grossman C.J. et al., 1994).

Таблица 2 Этапы дифференцировки Т- и В-лимфоцитов

(Дранник Г.Н., 1999)

После антигенной стимуляции различные ступени формирования клонов активизируются и приводят к образованию полных функционально зрелых эффекторных лимфоцитарных субклассов (Дранник Г.Н., 1999).

Глава 9. Половые стероидные гормоны и иммунная система 185

В соответствии с международной классификацией все основные антиген­ные маркеры лимфоцитов и других клеток иммунной системы сведены в группы и обозначены как кластеры дифференцировки (CD). Набор различных CD на отдельных клетках (табл. 3) составляет фенотип (поверхностная харак­теристика).

Таблица 3 Специфические и неспецифические клетки иммунной системы

(Aydin Arici et al., 1999)

Адгезионной молекулой для главного комплекса гистосовместимости пер­вого класса является CD₈₊, которая экспрессируется примерно на одну треть периферических Т-клеток. Субпопуляция С0₈₊Т-лимфоцитов включает цито-токсические/супрессорные Т-лимфоциты (Дранник Г.Н., 1999).

Адгезионной молекулой для главного комплекса гистосовместимости вто­рого класса является CD₄₊, которая экспрессируется на субпопуляции Т-лим-фоцитов-хелперов. В свою очередь, Т-лимфоциты-хелперы разделяются (табл. 4) на две субпопуляции первого и второго типов (Th-1 и Th-2), выпол­няющие разные хелперные функции за счет продукции разных цитокинов (Дранник Г.Н., 1999).

Гуморальное звено иммунной системы представляют собой В-лимфоциты, продолжительность жизни которых колеблется от нескольких дней до многих лет (Дранник Г.Н., 1999).

Как уже упоминалось (Grossman С J. et al., 1994), кроме антигенной стиму­ляции, факторами, приводящими к активации иммунной системы, являются изменения гормонального гомеостаза (рис. 2).

186 Эндокринная гинекология

Таблица 4 Характеристика Т-клеток (Aydin Arici et al., 1999)

Глава 9. Половые стероидные гормоны и иммунная система 187

Так, в последние годы доказано (Grossman C.J. et al., 1994), что именно по­ловые стероидные гормоны влияют на способность зрелых эффекторных кле­ток к реализации иммунного ответа (рис. 3).

Рисунок 3. Половые стероидные гормоны и иммунный ответ (Druckmann R., 2001)

Прямое воздействие половых стероидных гормонов на органы и ткани
иммунной системы обеспечивается рецепторно-опосредованным путем. В на­
стоящее время (Donald P., McDonnell, 2000) отчетливо идентифицируются
различные рецепторы как прогестерона (PRA, PRB), так и эстрогенов (ER-ot,
ER-P). *

В связи с этим определенный интерес представляют сведения о преимуще­
ственной локализации подвидов эстрогенных рецепторов в различных орга­
нах и тканях, в том числе и иммунной системе, представленные в таблице 7
главы 14 этой книги. ' ' •'• - "■ ■-- '<" ' - '>,..:,...!

Знание преимущественного размещения рецепторов в различных тканях важно особенно в отношении выбора препарата для лечения эстроген-дефи­цитных состояний. Так, известно, что 17Р-эстрадиол и эстрадиола валерат действуют в одинаковой степени как на а-, так и на Р-рецепторы эстрогенов. В то же время различные фитоэстрогены 'с разной степенью интенсивности связываются с а- и Р-рецепторами (Donald P., McDonnell, 2000; Michelle P. Warren et al, 2000).

Наличие рецепторов к эстрогенам на ретикулоэпителиальном матриксе ти­муса объясняет возможность регуляции функций иммунной системы как не­прямым путем — через снижение продукции гормонов тимуса (тимозина, ти-мопоэтина, тимического гуморального фактора, тимулина) и воздействие на уровень цитокинов, так и прямым путем — через лимфоцитарные стероидные рецепторы (Grossman C.J. et al., 1994).

188 Эндокринная гинекология

При этом рецепторы к эстрогенам только в меньшей степени выраженнос­ти идентифицированы и на лимфоидных клетках, и на циркулирующих лим­фоцитах. Особенно много соответствующих рецепторов на CDg+T-клетках, то есть клетках цитолитической/супрессивной природы (Chernyshov V.P. et al., 2001; Deborah J. Anderson, 2000).

Выявлено, что эстрадиол стимулирует антигенспецифический иммун­ный ответ, возможно путем угнетения СБ₈₊Т-клеток и, соответственно, ак­тивации С0₄₊Т-клеток, и, впоследствии, регулирует В-клеточную функцию (Chernyshov V.P. et al., 2001; Deborah J. Anderson, 2000).

Кроме того, обнаружено существование как андрогенных, так и эстроген-ных рецепторов и на стромальных клетках костного мозга. Это позволяет предположить, что стромальные клетки представляют собой потенциальную мишень для эстрогенной активности (Kincade P.W. et al., 2000).

Так, эстрогены замедляют продукцию лимфоцитов опосредовано через стромальные клетки, вызывая в них синтез субстанций, супрессирующих В-лимфопоэз. Кроме того, сами предшественники В-лимфоцитов также являют­ся прямой мишенью для половых стероидов. Это важно для генетической идентификации факторов транскрипции и других критических молекул, регу­лируемых эстрогенами (Kincade P.W. et al., 2000).

Высокая афинность эстрогенных рецепторов проявляется не только на лимфоцитах и клетках костного мозга, но и на тимоцитах, макрофагах и эндо-телиальных клетках (Grossman C.J. et al, 1994).

Влияние эстрогенов на макрофаги и другие антигенпрезентирующие клет­ки выражено незначительно, но в то же время отмечается повышение фагоци­тарной активности и ингибирование макрофагального интерлейкина (ИЛ-1). Таким образом, макрофаги можно рассматривать как мишень прямого и не­прямого действия половых гормонов (Grossman C.J. et al., 1994).

Эстрогенные рецепторы обнаружены также на естественных киллерах, ос­новное свойство которых — цитотоксичность и способность продуцировать цитокины (Дранник Г.Н., 1999; Brunelli R. et al., 1996). Это позволяет предпо­ложить помимо прямого опосредованный через иммунную систему путь вли­яния эстрогенов на опухолевый рост (Brunelli R. et al., 1996). v Эстрогены воздействуют не только, как уже упоминалось, на продукцию гор­монов тимуса и цитокинов, но и на активацию мембраносвязывающих рецепторов к тимусным гормонам и цитокинам (Дранник Г.Н., 1999; Brunelli R. et al, 1996).

Цитокины — группа белковых соединений или гликопептидов (табл. 5), которые вырабатываются, в основном, активированными клетками иммунной системы, являются медиаторами межклеточных и межсистемных взаимодей­ствий при иммунном ответе, гемопоэзе, воспалении и неспецифичны по отно­шению к антигенам (Дранник Г.Н., 1999; Brunelli R. et al., 1996).

Эстрогены влияют на цитокины, обеспечивая:

• альтерацию экспрессии цитокинов на уровне транскрипции и посттран­скрипционном этапе;

Глава 9. Половые стероидные гормоны и иммунная система 189

Таблица 5 Цитокины, их биологические эффекты и точки приложения (Aydin Arici et a!., 1999)

Примечание; ИЛ — интерлейкин, ЕК — естественные киллеры, ГМ-КСФ — гранулоцит-макрофаг колониестиму-
лирующий фактор, МХП-1 — моноцит хемотаксический протеин, ОНФ — опухоль некротизирующий фактор, ЛИФ —
лейкоцит ингибирующий фактор, ИФ-у—интерферон _}

190 Эндокринная гинекология

• модуляцию экспрессии цитокиновых рецепторов;

• модификацию эффекта цитокинов на клетки-мишени (Alan В. Me Cruden and William H. Stimson, 1994).

Доказано, что адекватный иммунный ответ обеспечивается определенным гормональным гомеостазом, и любые его изменения приводят, соответствен­но, к нарушению нормальной иммунологической реактивности. Так, в усло­виях дефицита эстрогенов, т.е. в менопаузе, значительно снижается соотно­шение CD₄₊/CD₈₄, повышается уровень CD_gt, CD₃₊ и CD,₊, происходит повышение активности естественных киллеров, растет количество и актив­ность В-лимфоцитов (Brunelli R. et al., 1996; White H.D. et al., 1997).

Таким образом, обобщая данные о воздействии эстрогенов на иммунный ответ (рис. 4), следует, однако, отметить дозозависимость влияния эстрогенов на Т-, В-лимфоциты и на иммунную систему в целом (Grossman C.J. et al., 1994).

Рисунок 4. Влияние эстрогенов на иммунную систему (Nagy E. et at, 1999)

Так, в высоких концентрациях эстрогены блокируют развитие Т-клеток в вилочковой железе, обеспечивают угнетение Т-цитотоксиков и активацию Т-хелперов, под воздействием которых активируется созревание В-клеток и, следовательно, увеличивается продукция антител в ответ на антигенную сти­муляцию (Grossman C.J. et al, 1994).

Низкие дозы эстрогенов обеспечивают так называемое иммуномодулирую-щее действие, т.е. способствуют восстановлению упомянутых выше дисиммун-ных нарушений, развивающихся на фоне дефицита эстрогенов (Grossman C.J. et al, 1994).

Так, по данным P.W. Kincade et al. (2000) продукция новых В-лимфоцитов повышается при падении системного уровня эстрогенов ниже нормы и, наобо­рот, снижается, когда их содержание возрастает. Однако установлено, что увеличивается не вся популяция предшественников В-лимфоцитов, а только

Глава 9. Половые стероидные гормоны и иммунная система 191

лимфоцитов определенной степени развития, т.е. отмечено существование гормонально-чувствительной критической точки дифференциации лимфоци­тов в костном мозге (Grossman C.J. et al., 1994; Kincade P.W. et al., 2000).

Это чрезвычайно важно для понимания реакции иммунной системы на при­менение гормональных контрацептивов, с одной стороны, и препаратов ЗГТ — с другой.

Что касается влияния прогестерона на иммунный ответ, то, известно, что в отличие от эстрогенных рецепторов, лимфоциты не имеют классических прогестероновых рецепторов, но, как и макрофаги, имеют глюкокортикоидные рецепторы. Поэтому принято считать, что влияние прогестерона на иммунную систему осуществляется опосредовано через глюкокортикоидные рецепторы (Grossman C.J. et al., 1994).

Глюкокортикоиды оказывают Т-супрессивный и противовоспалительный эффекты через моноциты, цитокины Т-клеточного генеза, особенно ИЛ-1, опухоленекротизирующий фактор (ОНФ) и ИЛ-2. Прогестерон и ацетилиро-ванные прогестагены прегнанового типа активизируют глюкокортикоидные рецепторы и оказывают глюкокортикоидоподобное иммуносупрессивное действие, включая ингибирование Т-клеточной активности, повышение опу­холевой индукции и лимфоцитопении (Grossman C.J. et al., 1994).

В то же время в последние годы стало известно, что введение прогестеро­на при нормальном его метаболизме стимулирует Th-1 ответ, тогда как эстро­гены его угнетают (Druckmann R., 2001).

На гуморальное звено иммунитета действие прогестерона, как и глюкокор-тикоидов, носит противоположный характер. Индуцируется секреция Т-хел-перами интерлейкинов-4 и 5, что способствует дифференциации В-клеток и синтезу антител. Прогестерон также влияет на воспалительную реакцию пу­тем активации продукции моноцитами ИЛ-1, ОНФ и угнетения синтеза окси­да азота (Grossman C.J. et al., 1994).

В то же время отмечено, что при введении прогестерона в эндометрии не происходит увеличение численности ни макрофагов, ни В-клеток, хотя дока­зано наличие прогестероновых рецепторов на макрофагах, а растет только содержание лейкоцитов и Т-клеток (Druckmann R., 2001).

Исследования, проведенные в последние годы, показали, что в результате
предшествующей стимуляции эстрогенами в ретикулоэндотелиальных клет­
ках вилочковой железы синтезируются прогестероновые рецепторы. То есть,
прямое адекватное воздействие прогестерона на иммунную систему возможно
при условии определенного достаточного уровня эстрогенов (Druckmann R.,
2001).

Тогда как эстрогены, как уже упоминалось выше, угнетают клеточный им­мунитет, введение прогестерона при нормальном его метаболизме стимули­рует реакцию переключения Th-1 на Th-2. При этом прогестерон, в отличие от эстрогенов, вызывает обратимую деполяризацию естественных киллеров пропорционально времени и концентрации (Druckmann R., 2001).

192 Эндокринная гинекология

Регулирующее действие прогестерона на Т-клетки и естественные килле­ры обеспечивается путем обратимой блокады потенциало- и кальцийзависи-мых каналов с последующей деполяризацией мембран (Druckmann R., 2001). ^ь Таким образом, в свете современных представлений (Дранник Г.Н., 1999) можно утверждать, что процесс дифференцировки Т-лимфоцитов-хелперов 1- и 2-го типов (Th-1 и Th-2) обеспечивается не только соотношением важнейших регуляторных цитокинов (ИЛ-12, у-интерферон, ИЛ-10), но и уровнем половых стероидных гормонов (особенно прогестерона) на дан­ный момент (рис. 5).

Что касается действия андрогенов на иммунную систему, то на тимоцитах вы­явлены также андрогенные рецепторы. Под воздействием дегидроэпиандросте-рона и андростендиона отмечено преобладание иммуиосупрессивных глюкокор-тикоидоподобных эффектов (Grossman C.J. et al., 1994; Kincade P.W. et al., 2000).

ИФ — интерферон, ЛТ — лейкотриен, ТФР — трансформирующий фактор роста, ТЗФР — тромбоцит-зависимый (тромбоцитарный) фактор роста

Рисунок 5. Эндокринная регуляция иммунного ответа (Druckmann R., 2001 с изменениями

и дополнениями)

Глава 9. Половые стероидные гормоны и иммунная система 193

Хотя тестостерон не взаимодействует с глюкокортикоидными рецепторами, упомянутые выше андрогены взаимодействуют с ними благодаря высокой степени гомологичности между различными стероидами и их рецепторами (Blum M. et al., 1990; Grossman С J. et al., 1994).

Обобщая вышеизложенное, следует отметить, что все половые стероиды участвуют в регуляции иммунного ответа (Blum M. et al., 1990; Grossman C.J. etal., 1994).

Половые стероиды обладают не только системным воздействием на им­мунологическую реактивность, но и оказывают значительное влияние на со­стояние местного иммунитета, а именно: защитного иммунитета слизис­тых половых путей (Grossman C.J. et al., 1994; Lemola—Virtanen R. et al., 1997).

По данным литературы иммунная защита слизистой поверхности полово­го тракта реализуется, в основном, под влиянием яичниковых гормонов (Grossman C.J. et al, 1994; Lemola—Virtanen R. et al, 1997).

Эстрогены способствуют повышению Ig M и повышают экспрессию Ig-рецептора опосредовано через транспорт Ig А и Ig M через эпителий слизистой полового тракта (Milson Г Nilsson L.A. et al., 1991; Molland J.G. et al., 1990).

Кроме этого, эстрогены увеличивают толщину влагалищного эпителия и спо­собствуют секреции муцинов и других важных защитных факторов, таких как ком­поненты комплементарной системы (С₃). На фоне эстрогенной недостаточности развивается дисбактериоз влагалища, проявляющийся снижением лактобактерий и нарастанием количества бактерий фекальной группы (White H.D. et al, 1997).

Таким образом, эстрогены значительно улучшают иммунитет слизистых и, соответственно, обеспечивают защиту от инфекций (Brunelli R. et al., 1996; Grossman C.J. et al., 1994).

За счет прогестерона осуществляются другие иммунные функции. Так, ма­крофаги, играющие важную роль в местном иммунитете слизистых, особенно чувствительны к эффектам прогестерона (Grossman C.J. et al., 1994).

Секреция неполных цитокинов, включая лейкемий-ингибирующий фак­
тор, гранулоцит/макрофаг-колонийстимулирующий фактор (GM-CSF), ИЛ-1
и трансформирующий фактор роста р (TGH-J3), которые оказывают иммунос­
тимулирующие эффекты, реализуется у женщин в репродуктивном тракте в
течение лютеиновой (прогестерон доминирующей) фазы менструального
цикла (Grossman C.J. et al., 1994).

В дополнение к этому популяция естественных киллеров (ЕК) увеличива­
ется в репродуктивном тракте также в лютеиновую фазу. ЕК не имеют проге-
стероновых рецепторов, т.е. в этом случае реализуется непрямой эффект про­
гестерона (Дранник Г.Н., 1999; Albrecht A.E. et al, 1996).

Кроме того, прогестерон угнетает индукцию хемокиновых рецепторов на Т- клетках и ингибирует продукцию хемокинов. Хемокины — это важные ре­гуляторы Т-клеточной миграции в тканях и активирования CDg+T-клеток (Дранник Г.Н., 1999; Albrecht A.E. et al., 1996). Этим в определенной степени можно объяснить тот факт, что прогестерон повышает чувствительность к

194 Эндокринная гинекология

инфекциям, передающимся половым путем. Это происходит, видимо, как в результате упомянутых изменений в местном иммунитете, так и благодаря из­менению толщины эпителия на фоне прогестеронового воздействия.

Однако исследования других авторов (Lemola—Virtanen R. et al., 1997) указывают на более высокую чувствительность к хламидийной инфекции именно в пролиферативную (эстрогенную) фазу.

Таким образом, имеющиеся на сегодня достаточно неоднозначные резуль­таты клинических наблюдений подтверждают целесообразность дальнейших исследований по изучению воздействия половых стероидов на иммунный от­вет как в клинике, так и в эксперименте.

Так, исследования J. Huber (2001) показали, что вводимый во влагалище прогестерон увеличивал численность клеток Лангерганса в эпителии влагали­ща у самок грызунов в состоянии течки. 17р-эстрадиол ослаблял представление антигенов и снижал численность клеток Лангерганса во влагалищном эпите­лии. Таким образом, в присутствии 17(3-эстрадиола вероятность выживания ал-логенных сперматозоидов во влагалище и возможность оплодотворения повы­шались. В состоянии же диэструса, которое начиналось после спаривания, 173-эстрадиол и прогестерон усиливали представление антигенов и увеличива­ли численность клеток Лангерганса во влагалищном эпителии. Таким образом, в присутствии 17р-эстрадиола и прогестерона во влагалище наблюдалось уси­ление защитного действия от патогенов, что предупреждало инфицирование.

Исследования других авторов (Grossman C.J. et al, 1994; Molland J.G. et al., 1990) показали, что половые стероиды в некоторой степени определяют переда­чу вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Они могут способствовать форми­рованию вирусной экспрессии (Grossman C.J. et al., 1994; Molland J.G. et al., 1990).

Выявленные результаты можно трактовать как показатель неоднозначного воздействия прогестерона на иммунитет слизистых на фоне различного со­держания эстрогенов.

Так, обобщая полученные в эксперименте результаты, можно предполо­жить, что применение прогестерона на фоне достаточного содержания эстро­генов не повышает чувствительность к инфекциям, а на фоне низкого, наобо­рот, — повышает риск инфицирования. Это предположительно подтверждается существующими эпидемиологическими данными об увели­чении вероятности ВИЧ-1 инфицирования среди женщин, которые принима­ли высокие дозы медроксипрогестерона ацетата (Huber J., 2001).

На сегодняшний день рассматривается несколько вероятных патогене­тических механизмов, которые могли бы объяснить связь между половыми гормонами и риском инфицирования заболеваниями, передающимися поло­вым путем, в том числе ВИЧ-1 (Huber J., 2001).

Это и истончение влагалищного эпителия под влиянием прогестерона, и разви­тие прогестеронопосредованной эктопии цервикального эпителия. Третьим воз­можным механизмом может быть стимулирующее влияние прогестерона на функ­цию антигенного представления, а также на численность клеток Лангерганса,

Глава 9. Половые стероидные гормоны и иммунная система 195

выявленных в эксперименте у грызунов. Резидентные клетки Лангерганса в ни­жних половых путях женщины являются клетками-мишенями для ВИЧ-1 и представляют особый интерес, поскольку они считаются первыми клетками, инфицируемыми при влагалищной передаче ВИЧ-1 (Huber J., 2001).

Отмечено также стимулирующее действие прогестерона на дендритные клетки, которое отличается двумя разными аспектами. Во время беременности происходит снижение цитотоксичности, опосредованной через Тп2-лимфоциты, благодаря че­му возможно выживание плода. Компенсаторно происходит рост численности ден­дритных клеток, которые поддерживают местную защиту слизистых женщины против микроорганизмов. С другой стороны, прогестеронопосредованное усилен­ное представление дендритными клетками антигенов Т-лимфоцитам делает жен­ский организм более восприимчивым к ВИЧ- инфицированию (Huber J., 2001).

Таким образом, можно сделать вывод, что репродуктивный тракт женщи­ны является своеобразным мощным иммунокомпетентным органом, судя по выявлению в эндоцервиксе, эктоцервиксе, влагалище макрофагов, CD₃₁, CD₄₊, CD₈₊, дендритных клеток, естественных киллеров. При этом уровень упомяну­тых клеток изменяется как в течение менструального цикла, так и при бере­менности и, соответственно, в пре- и постменопаузе (Aydin Arici et al., 1999; Milson Г Nilsson L.A. et al., 1991; Nagy E. et al., 1999; White H.D. et al., 1997).

Чрезвычайно сложной и в то же время необыкновенно важной задачей для клинициста является определение первостепенности сексстерои-ддефицитопосредованных изменений иммунной системы у женщин в ме­нопаузе или инволюционных изменений иммунитета с возрастом.

Так, в ходе эволюции иммунной системы Т-клеточный иммунитет достига­ет пика в пубертате и со временем постепенно снижается. С началом пуберта­та половые и надпочечниковые стероиды вызывают инволюцию тимуса, инду­цируя апоптоз (программированная клеточная смерть) тимоцитов. С возрастом эндокринная функция тимуса, в частности созревание Т-клеток, уменьшается, что определяется термином "тимусная менопауза" (Бутенко Г.М., 1998; Серова Л.Д., Борисова A.M., 1999; Hadden J.W., 1992; Hadden J.W. et al, 1992).

Как известно (Rutanen E.-M., 1997), система жизнедеятельности тимуса представляет собой сеть паракринных, аутокринных и юкстакринных сигналов (рис. 6), включая интерлейкины и тимусные пептиды, которые синергично

^ '''" Паракринный Аутокринный Юкстакринный

Эндокринная гинекология

функционируют и направлены на созревание Т-лимфоцитов (Hadden J.W., 1992; Hadden J.W. et al., 1992).

С возрастом уменьшается продукция незрелых лимфоцитов (Т₀) в централь­ных лимфоидных органах, что приводит к сокращению различия в распознава­емости специфических антигенов ("свое-чужое") иммунной системой. Таким образом, прогрессирующее снижение способности иммунной системы реагиро­вать на чужеродные агенты объясняет увеличение реактивности к аутоиммун­ным антигенам, что клинически проявляется повышением заболеваемости ау­тоиммунной патологией (Grossman C.J. et al., 1994; Deborah J. Anderson, 2000).

Возрастные изменения в тимусе объясняются не только внутренними, но и внешними причинами. К внешним факторам относятся изменения содержа­ния стероидных гормонов и уровня циркулирующих в сыворотке крови ИЛ-1 р, ИЛ-2 (Kincade P.W. et al, 2000).

Наряду с инволюцией тимуса периферическая иммунная система также поддается выраженному старению. Установлено (Hadden J.W., 1992; Hadden J.W. et al., 1992), что повреждается Т-клеточная пролиферация и цитокиновый профиль, включая снижение продукции ИЛ-2 и повышение продукции опре­деленных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 р, ИЛ-6, ОНФ) и цитокинов, обеспечивающих гуморальный иммунитет (ИЛ-4, ИЛ-5). ^!

Таким образом, можно сделать вывод, что инволютивные изменения Т-клеточной активности и цитокинового профиля, а значит и В-клеточной дифференциации и синтеза антител, могут способствовать развитию некото­рых иммунопатологических состояний, связанных с возрастом, включая ос-теопороз, атеросклероз и аутоиммунные заболевания (Grossman C.J. et al, 1994; Deborah J. Anderson, 2000; Hadden J.W., 1992; Hadden J.W. et al., 1992).

При этом отчетливо разделить возрастные изменения иммунной системы от сексстероиддефицитопосредованных (менопаузальных) практически не пред­ставляется возможным, ибо, как уже упоминалось, изменение уровня половых стероидов является одной из внешних причин старения иммунной системы.

Понимание влияния половых стероидных гормонов на различные звенья иммунной системы чрезвычайно важно для определения тактики лечения раз­личных дисгормональных нарушений у женщин с аутоиммунными заболева­ниями и риском их развития, прежде всего для определения в этих случаях по­казаний для заместительной гормональной терапии, возможности назначения оральных контрацептивов как с лечебной, так и с контрацептивной целью, и при отсутствии противопоказаний — выбор оптимальных препаратов, доз, ре­жимов, путей их введения.

Отмеченная дозозависимость влияния половых стероидных гормонов и способность их сочетанного действия на различные звенья иммунитета требу­ют от клинициста взвешенного отношения к выбору тактики и методов лече­ния дисгормональных нарушений с соблюдением принципов высокой селек­тивности и специфичности назначаемых препаратов.

Глава 9. Половые стероидные гормоны и иммунная система 197

Определенный интерес представляют имеющиеся достаточно немногочис­ленные данные по применению препаратов ЗГТ, в частности эстрогенов, у пациенток с различными аутоиммунными заболеваниями. Так, на сегодняш­ний день имеется некоторый положительный опыт применения эстрогенов в дозировках, предусмотренных ЗГТ, у пациенток с ревматоидным артритом, аутоиммунным тиреоидитом и другими Т-клеточноопосредованными аутоим­мунными заболеваниями (Da Silva J.A., Hall G.M., 1992; George and Spector T.D., 1996; Michael D., Lockshin M.D., 1995; Skogh Т., 1997).

В то же время неоднозначный и, зачастую, отрицательный эффект отмеча­ется от введения эстрогенов у женщин с В-клеточноопосредованными ауто­иммунными заболеваниями, такими как антифосфолипидный синдром, сис­темная красная волчанка и др. (George and Spector T.D., 1996; Skogh Т., 1997).

Относительно высоких доз эстрогенов (препараты оральных контрацепти­вов), то имеются данные об их свойстве обострять течение системной красной волчанки и при этом уменьшать активность аутоиммунных артритов (Da Silva J.A., Hall G.M., 1992; George and Spector T.D., 1996; Skogh Т., 1997) и аутоим­мунных тиреоидитов (Roy S.K., Kole A.R., 1997).

При выборе препарата в каждом конкретном случае в зависимости от на­личия или отсутствия экстрагенитальных заболеваний, особенно характеризу­ющихся иммунологическими нарушениями (ревматоидный артрит, аутоим­мунный тиреоидит, инсулинозависимый сахарный диабет и др.), чрезвычайно важным является определение преимущественного прогестагена (Donald P., McDonnell, 2000). При этом следует учитывать его способность связываться не только с прогестероновыми рецепторами, но и потенциально взаимодейст­вовать с другими андрогенными, глюкокортикоидными и эстрогенными ре­цепторами в связи с упомянутым выше влиянием эстрогенов, гестагенов, ан-дрогенов и глюкокортикоидов на иммунную систему. Так, например, при отсутствии полного и всестороннего обследования иммунного и гормональ­ного статуса пациентки целесообразно отдавать предпочтение прогестагенам с селективным, чисто прогестероновым действием (дидрогестерон).

Таким образом, представленные в настоящей публикации данные о влия­нии половых стероидных гормонов на иммунную систему позволяют клини­цисту рассматривать изменение уровня половых стероидов в ответственные, с точки зрения гормонального гомеостаза, периоды жизни женщины (пубертат­ный, ранний послеродовый, климактерический) как одно из возможных звень­ев порочного круга, лежащего в основе развития аутоиммунной патологии.

С другой стороны, эти данные предопределяют целесообразность исследо­вания иммунной системы у женщин с различными дисгормональными нару­шениями, такими как климактерический синдром, предменструальный синд­ром, нарушение менструального цикла, эндометриоз и др.

198 Эндокринная гинекология

Литература

1. Бутенко Г.М. Старение иммунной системы // Проблемы старения и долголе­тия. — 1998. — № 3. — С. 28-34.

2. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллерология. — Одесса, 1999. — С. 50-57.

3. Серова Л.Д., Борисова A.M. Старение и иммунитет // Актуальные пробл. геронто­логии. — М., 1999. — С. 34-41. ■•.-.,..

4. Alan В. Me Craden and William H. Stimson. Effects of Estrogens/Androgens on the Immune response. Springer-Verlag 1994: 36-43.

5. Albrecht AE, Hartmann BW, Sctoltren C, et al. Effect of estrogen replacement therapy on natural killer cell activity in postmenopausal women. Maturitas 1996; 25/3: 293.

6. Anna Oldenhave, Coen Netelenbos. Pathogenesis of climacteric complaints: ready for the ctauge? 1994; 343: 651-652.

7. Aydin Arici, Harvey I. Kliman, David L. Olive, reproductive immunology and its dis­orders. Reproductive Endocrinology, Physiology, clinical Management (4"¹ Edition) 1999: 345-351.

8. Blum M, Zacharovich D, Pery J, Kitar E. Lowering effect of estrogen replacement treat­ment on immunoglobulins in menopausal women. Rev. Fr. Gynecol. Obstet 1990; 162, 209-9:56-67.

9. Brunelli R, Frasca D, Perrone G, et al. Hormone replacement therapy affects various immune cell subsets and natural cytotoxity. Gynecol. Obstet. Invest 1996; 88, 128-31: 25-28.

10. Charles J. Grossman, Alan B. Me Cruden and William H. Stimson. Bilateral communi­cation between the endocrine and immune systems. Springer-Verlag 1994: 36-43.

11. Chernyshov VP, Radysh TV, Gura IV, et al. Immune disorders in Women with prema­ture ovarian failure in initial period. Am. J. of Reprod. Immunology 2001; 46: 220-225.

12. Da Silva JA, Hall GM. The effects of gender and sex hormones on outcome in rheumo-toid arthritis. Baillieres Clen. Rteumathol 1992; 6,196-219: 18-25.

13. Deborah J.Anderson. Immunologic aspects of menopause. Menopause. Biology and Pathology / Ed by Rogerso A. Lobo, Jennifer Kelsey, Robert Marcus 2000: 353-356.

14. Donald P, McDonnell. Molecular Ptharmacology of Estrogen and Progesterone Receptors. Menopause Biology and Pathology / Ed by Rogerio A. Lobo. San Diego-Tokyo 2000: 459-480.

15. Drackmann R.. Review: Female sex hormones, autoimmune diseases and immune response. Gynecol. Endocrinol 2001; 15, 6: 69-76.

16. George and Spector T.D. Arthritis, menopause and estrogen. Progress in the Management of the Menopause / Ed by Barry G.Wren. Sydney 1996: 323-327.

17. Hadden JW. Thymic endocrinology. Int. J. Immunopharmacol 1992; 3, 345-52: 27-31.

18. Hadden JW, Malec PH, Colo J, Yaddtn EM. Thymic involution in aging. Prospects for correctin. Ann Y Acad. Sci 1992; 3, 231-9: 26-31.

19. Huber J. Gruber. Immunological and dermatological impact of progesterone. Gynecol. Endocrinol 2001; 15,6: 18-21.

20. Kincade PW, Medina KL, Payne KJ, et al. Estrogen rehulates lymphopoesis. The Menopause at the Millennium 2000: 171-174.

21. Lemola—Virtanen R, Helemins H, Saine M. Hormone replacement therapy and some salivary antimicrobial factors in post and perimenopausal womtn. Maturitas 1997; 50, 145-51: 54-61.

Глава 9. Половые стероидные гормоны и иммунная система 199

22. Michael D, Lockshin MD. Hormone replacement therapy trombosis and rheumatic dis­ease // Clinical Journ. Of women's health.- 1995.-Vol.2, 1.- P.40-44.

23. Michelle P. Warren et al. Alternative therapies to hormone replacement therapy. Menopause Biology and Pathology / Ed by Rogerio A. Lobo. San Diego-Tokyo 2000: 459-480.

24. Milson Г Nilsson LA, Brandberg A, Ekelund P, et al. Vaginal immunoglobulin A (Ig A) levels in post-menopausal women: influence of oestriol therapy. Maturitas 1991; 52, 129-35: 56-62.

25. Molland JG, Barraclough BH, Gebski V, et al. Susceptibility of postmenopausal women to infection with HIV during vaginal intercourse (letter). Med. J. Aust 1990; 60, 299: 24-37.

26. Nagy E, Baral E, Berczi I. Immune System Estrogens and Antiestrogens I / Ed by Oettel M, Schillenger E. 1999: 343-349.

27. Roy SK, Kole AR. Autommune precocious menopause: therapeutic conseouences. Contracept. Fertil. Sex 1997; 50, 639-42: 61-68.

28. Rutanen E.-M. Biology of the endometrium. Progress in the Management of the Menopause / Ed by Barry G. Wren. New York-London 1997: 217-225.

29. Skogh T. Estrogen and rheumatic disease. The Climacteric and its treatment / Ed by Nils-Otto Sjobergaud). New York 1997: 33-37.

30. White HD, Crassi KM, Givan AL, et al. CD₃₊, CD8+, CTL-activity nithin the human female reproductine tract: influence of stage of the menstrnal cycle and menopause. J. Immunolog 1997; 158: 3017-3027.

Глава 10

ТИРЕОИДНЫЙ ГОМЕОСТАЗ

И ДИСГОРМОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ

РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

ЖЕНЩИНЫ

Татарчук Т.Ф., Косей Н.В., Исламова А.О.

ИТОВИДНАЯ железа — один из важнейших органов нейроэндокринной системы, оказывающий значительное влияние на репродуктивную функ­цию.

Состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы при патологии щи­товидной железы (ЩЖ), с одной стороны, и функция щитовидной железы у жен­щин с патологией гениталий (преждевременное или позднее половое созрева­ние, гипоменструальный синдром, эндокринное бесплодие, невынашивание беременности, гипоэстрогенные состояния в менопаузе при раннем ее наступле­нии и особенно после гистеровариоэктомии) — с другой являются одними из на­иболее злободневных и наименее изученных вопросов современной медицины.

В последнее время все более актуальной становится проблема сочетанной патологии репродуктивной системы и щитовидной железы. Так, по материа­лам нашей клиники при скрининговом обследовании 1074 женщин с дисгор-мональными нарушениями в репродуктивной системе патология ЩЖ была выявлена у 789 (63,68%) пациенток, в том числе у 269 (21,71%) — в узловой форме, при этом 26 (2,42%) из них подлежали оперативному лечению. В ходе проведенных нами клинических наблюдений отмечено, что уже сама по себе адекватная коррекция тиреоидного гомеостаза зачастую способствует норма­лизации менструального цикла и стабилизации клинических проявлений эст-рогензависимых опухолей у женщин.

Учитывая мультидисциплинарность данной патологии, мы полагаем, что понимание функциональных взаимосвязей системы гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа и гипоталамус-гипофиз-яичники будет способствовать более рациональному подходу клиницистов к определению объема обследо­вания пациенток как с патологией щитовидной железы, так и с нарушениями в репродуктивной сфере и к выбору адекватных схем коррекции имеющихся изменений.

шва 10. Тиреоидный гомеостаз и дисгормональные нарушения... 201

Как гипофизарно-тиреоидная, так и гипофизарно-гонадная системы функционируют под строгим контролем гипоталамуса, что в значитель-ой степени определяет функциональные взаимосвязи этих систем. Подавля-»щее большинство исследователей, работающих в данной области знаний Зетшев П.С. и соавт., 1996; Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Inzucchi ilvio E., Burrow Gerald N., 1999; Takano К. et al, 1985; Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 999), основой этой взаимосвязи считают высшие звенья многоступенча-\ой системы эндокринной регуляции — надгипоталамические структуры 1ействующие посредством нейростероидов, нейротрансмиттеров и нейро-ептидов, что было изложено в первом разделе этой книги) и гипоталамус шияющий на нижележащие звенья посредством рилизинговых гормонов).

Таким образом, функция половой и тиреоидной систем регулируется тропны-и гормонами передней доли гипофиза (лютеинизирующим, фолликулостимули-ующим гормоном, пролактином, тиреотропным гормоном), которые, в свою оче-едь, находятся под контролем гипоталамо-корковой синхронизирующей ястемы (Тотоян Э.С., 1994). Однако механизмы этих взаимосвязей на сегодня;тко не определены и представляют собой объект интересов исследователей мно-ix стран и научных направлений. Хотя многочисленными клиническими иссле-эваниями доказано, что стрессовые ситуации, дисиммунные нарушения, инфек-ионные заболевания, а также структурные и функциональные расстройства в шоталамо-гипофизарной системе могут приводить к нарушению биосинтеза как феоидных, так и половых стероидных гормонов (Тотоян Э.С., 1994).

Известно, что нейроны медиобазальной области гипоталамуса синтезиру­ет и выделяют в воротную систему гипофиза гонадолиберин, а нейроны пре-лтической области гипоталамуса синтезируют и выделяют в воротную сис-:му гипофиза тиреолиберин (ТЛ). Его выделение происходит эпизодически течение суток (пик перед сном), а также может колебаться под воздействи- л нейротрансмиттеров (норадреналин, дофамин и др.). Так, отмечено сниже­те ТЛ во время стресса и повышение его — в период адаптации к низкой:мпературе (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Inzucchi Silvio E., Burrow erald N.. 1999; Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999).

Достигнув гипофизарных клеток, секретирующих тиреотропный гормон ТГ), ТЛ стимулирует его секрецию. ТТГ, в свою очередь, действует на щи-»видную железу и стимулирует синтез и секрецию гормонов: тироксина (Т₄) трийодтиронина (Т₃). Тиреоидные гормоны по механизму отрицательной)ратной связи влияют на гипоталамус и гипофиз (рис. 1).

Так, в высоких концентрациях они ингибируют, а в низких — стимулиру-т секрецию ТТГ тиреотрофами и высвобождение ТЛ гипоталамусом (Теп-:рмен Дж., Теппермен X., 1989; Черенько М.П. и соавт., 1995; Inzucchi Silvio, Burrow Gerald N.. 1999; Takano К. et al, 1985).

При этом следует отметить, что гипоталамические структуры чувствитель-.1 к изменениям концентрации Т₃ в меньшей степени, чем структуры гипо-1за (Черенько СМ., 1999).

Рисунок 1. Взаимосвязь осей гипоталамус-гипофиз-яичники и гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа (Татарчук Т.Ф. и соавт., 2000)

. Эстрогены, в свою очередь, повышают чувствительность тиреотрофов к ТЛ, что, соответственно, способствует увеличению секреции ТТГ (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Burrow G., 1993; Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N., 1999).

Таким образом, в условиях длительной гипоэстрогении снижается чувстви­тельность тиреотрофов к ТЛ, что можно рассматривать как один из возможных механизмов развития вторичного гипотиреоза у женщин с патологией, сопро­вождающейся дефицитом эстрогенов (естественная и хирургическая менопау­за, синдром резистентных яичников, синдром истощения яичников, первичная гипоплазия гениталий и др.). Возможно, этим механизмом можно объяснить также отмечаемое снижение ТТГ при нормальных показателях Т₃ и Т₄ у жен­щин с выраженной гипоэстрогенией (Татарчук Т.Ф. и соавт., 2000).

Доказано также, что гонадотропные гормоны (ЛГ и ФСГ), равно как и ТТГ, представляют собой сложный гликопротеид, состоящий из а- и Р-субъединиц. Интересно, что структура а-субъединицы ЛГ, ФСГ и ТТГ совпадает.

Глава 10. Тиреоидный гомеостаз и дисгормональные нарушения... 203

Р-субъединица специфична для каждого гормона и определяет его лютеини-зирующую, фолликулостимулирующую и тиреотропную активность только после соединения с ос-субъединицей. При этом последняя в одинаковой степе­ни индуцирует специфическую активность каждого гормона, определяемую свойствами Р-субъединицы. Обнаруженное сходство позволило сделать заключение о возникновении этих гормонов в процессе эволюции из одного общего предшественника и, соответственно, о возможности воздействия из­менений содержания одних на другие (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N., 1999; Takano К. et al, 1985).

Известно, что а-субъединица, идентичная в гонадотропных и тиреотроп-ном гормонах, защищает р-субъединицу от действия протеолитических фер­ментов, а также облегчает транспортировку ее из гипофиза к периферическим органам-мишеням, т.е. в определенной степени обусловливает биологичес­кую активность гормонов (Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N., 1999; Takano К. et al, 1985).

Знание этого чрезвычайно важно, ибо известно, что дисфункция того или иного звена эндокринной системы определяется не только гипер- или гипо-продукцией гормонов, но и снижением их биологической активности на фоне нормального содержания в сыворотке крови.

Дисфункция гипофизарно-тиреоидной системы может повлечь изменения не только гонадотропных гормонов, но и пролактина. В последние годы ис­следованиями как in vitro, так и in vivo доказано, что гипоталамический тире-олиберин является потенциальным стимулятором высвобождения гипофизом не только ТТГ, но и пролактина (Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999).

Хотя механизмы рилизингового воздействия ТЛ на тиреотрофы и лактот-рофы различные (под воздействием ТЛ происходит стимуляция синтеза тире-отрофами ТТГ и его выброс, а лактотрофами — выброс уже синтезированно­го ранее под воздействием других медиаторов пролактина), концентрации циркулирующих в сыворотке крови тироксина и трийодтиронина определяют уровень пролактина по механизму обратной связи путем влияния на выработ­ку ТЛ (Ветшев П.С. и соавт., 1996; Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Тото-ян Э.С., 1994; Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N., 1999; Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999).

Повышение содержания T_s, T₄ выше нормы оказывает ингибирующее влия­ние на уровень пролактина. Сниженные же уровни T_suT₄e плазме (например, при первичном гипотиреозе) повышают индуцированное ТЛ высвобождение пролактина и, соответственно, обусловливают развитие гиперпролактинеми-ческих состояний (ановуляция, нарушение менструального цикла вплоть до развития гиперпролактинемических аменорей) (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N., 1999; Yen S.S.C., Jaffe Robert В.,

1999). ::,'..»

Этот же механизм видимо может рассматриваться как одно из звеньев патогенеза быстрого роста лейомиомы матки после тиреоидэктомии в случае

204 Эндокринная гинекология

недостаточной компенсации дефицита тиреоидных гормонов, даже при суб­
клиническом гипотиреоидизме. Так, при детальном изучении анамнеза у 88
женщин с быстрорастущей лейомиомой выявлено, что у 27 из них быстрый
рост отмечен после субтотальной тиреоидэктомии по поводу узлового зоба
щитовидной железы. Во всех случаях больные получали L-тироксин в дозах,
назначаемых эндокринологом, однако при определении у них уровня ТТГ в
сыворотке крови выявлено, что полученные показатели несколько превыша­
ли нормальные величины.

Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 913 | Нарушение авторских прав