АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Опиоидные рецепторы

Экзогенные опиоиды вызывают аналгезию, воздействуя на специфические рецепторы в ЦНС подобно эндогенным опиоидным пептидам. Рецепторы представляют собой группы молекул, способных избирательно взаимодействовать с различными анальгетиками.

Продолжительный контакт рецепторов с высокими концентрациями опиоидов повышает их устойчивость и приводит к прогрессирующему ослаблению действия опиоидов. Поэтому при длительном употреблении этих препаратов приходится постепенно увеличивать дозы для того, чтобы достигнуть того же обезболивающего эффекта. Данный феномен характерен для всех соединений группы опиоидов. При возникновении устойчивости к одному из препаратов этого класса одновременно возникает перекрестная устойчивость и к остальным опиоидам.

Различают несколько типов опиоидных рецепторов. Рецепторы каждого из этих типов обладают определенным спектром действия.

Таб.№2. Классификация типов рецепторов и их предполагаемое действие.

Различают два подтипа μ-рецепторов. Активация μ₁-рецепторов соответствующими агонистами вызывает аналгезию. Активация же μ₂-рецепторов приводит к угнетению дыхания, нарушениям сердечно-сосудистой системы типа брадикардии и к подавлению моторики кишечника. К сожалению, пока нет препаратов, активирующих избирательно только μ₁-рецепторы, не влияя одновременно на μ₂-рецепторы.

Спинальная аналгезия обусловлена в основном активацией δ- и κ-рецепторов. Энкефалины служат прототипом соединений, воздействующих на δ-рецепторы. Классические исследования Yaksh и сотр. показали, что при субарахноидальном введении аналоги энкефалина вызывали значительно более глубокую аналгезию, чем морфин. У человека субарахноидальное введение энкефалинов, воздействующих на δ-рецепторы, оказалось в 5 раз эффективнее по сравнению с морфином.

Ε-рецепторы еще недостаточно изучены. Возможно именно ими опосредовано гормональное действие β-эндорфина.

К другим малоизученным опиоидным рецепторам относятся σ-рецепторы. Они ответственны за психотомиметические эффекты опиоидов, в том числе за дисфорию, галлюцинации, а также тахикардию, тахипноэ и мидриаз. Большинство агонист-антагонистических опиоидов хотя бы частично активируют σ-рецепторы.

Активность рецепторов.

Интенсивность биологических реакций (аналгезия, седация), развивающихся под действием опиоидов, может быть использована для определения их истинной активности. Опиоиды типа морфина, максимальное биологическое действие которых обусловлено связыванием рецепторов (в данном случае μ₁- и μ₂-рецепторов), называют агонистами. Полные агонисты вызывают максимальную биологическую реакцию (например, аналгезия, угнетение дыхания).

Антагонисты - препараты, не обладающие или имеющие очень слабую истинную активность, противодействующие агонистам, предотвращая их доступ к рецепторам (налоксон).

Опиоиды, которые даже при введении в высоких дозах вызывают ограниченные реакции частичного рецепторного типа, называют частичными агонистами. Совместное введение частичных и полных агонистов снижает (антагонизирует) эффект действия полных агонистов.

Опиоиды неодинаково влияют на разные рецепторы, действуя одновременно как агонисты в отношении одного рецептора и как антагонисты - в отношении других. Подобные препараты называют агонист-антагонистами, или смешанными агонист-антагонистами.

Таб.№3. Собственная активность опиоидов в отношении рецепторов разных типов.

Фармакокинетика.

Фармакологический эффект экзогенных опиоидов достигается только после их контакта с соответствующими рецепторами.

Таб.№4. Пути поступления препаратов.

Прямой путь возможен при введении препаратов в нервные структуры и в зоны расположения рецепторов. Непрямой путь подразумевает попадание препаратов сначала в кровь, а затем в зону рецепторов.

Изучение фармакокинетики при прямом пути введения препаратов еще только начинается. Поэтому далее обсуждается фармакокинетика препаратов только при непрямом пути их введения, в частности при внутривенном.

После в/в введения опиоиды распределяются в плазме, проникают в клетки крови, связываются с другими внутрисосудистыми компонентами. Распределение препаратов в тканях определяется характером кровотока в них (влияют величина сердечного выброса, коэффициент распределения кровотока в тканях) и соответственно проникновением препаратов к рецепторам. Т.о. действие препарата определяется: 1) поступлением опиоидов к рецепторам (распределение) и 2) соответствием опиоидов и рецепторов (аффинитет связывания).

Таб.№5. Физико-химические и фармакокинетические свойства некоторых опиоидов.

Vd - объем распределения.

Проникновение к рецепторам.

Клиническое действие опиоидов коррелирует со способностью жирорастворимой, ионизированной фракции этих препаратов диффундировать через мембраны, проникая в ткани, содержащие опиоидные рецепторы.

Количество опиоидов, действительно достигающих рецепторов, зависит не только от величины жирорастворимой ионизированной фракции препарата, но и от его концентрации в крови после распределения препарата в других тканях. Поэтому важное значение в оценке эффективности действия опиоидов приобретает истинный объем их распределения. Объем распределения можно представить как пространство, в котором рассредоточена введенная доза опиоида, создавая при этом имеющийся уровень в крови. Чем больше объем распределения введенной дозы препарата, тем меньше его концентрация в крови. Например, быстрое наступление и краткая продолжительность действия алфентанила по сравнению с фентанилом можно объяснить небольшим объемом его распределения (т.е. меньшим его поглощением тканями).

Фармакология.

Действие на центральную нервную систему.

Опиоиды способны как подавлять, так и возбуждать центральную нервную систему. Подавление ЦНС клинически проявляется аналгезией, изменением характера дыхания, снижением уровня сознания и соответствующими сдвигами на электроэнцефалограмме. Стимулирующий или возбуждающий эффект выражается миозом, тошнотой и рвотой.

Аналгезия.

Все экзогенные опиоиды оказывают обезболивающее действие, влияя на специфические рецепторы точно таким же образом, как это делают эндогенные опиоидные нейротрансмиттеры.

Все опиоиды способны обеспечить одинаковый обезболивающий эффект, быть одинаково действенными при соответствующей коррекции их дозировки с учетом путей ведения и физико-химических и фармакологических характеристик. Эта концепция известна как концепция равнообезболивающего дозирования.

Таб.№6. Аналгетические эквиваленты опиоидов.

Развитие устойчивости к обезболивающему действию одного из опиоидов служит основанием для замены препарата. Более выраженный аналгезирующий эффект нового препарата в этих условиях объясняется неполным характером перекрестной устойчивости. Новый опиоид рекомендуется назначать в начальной дозе, равной половине равнообезболивающей. Предполагается, что относительная эффективность опиоидов может нарастать при их повторном введении.

Дыхание.

Все μ-агонисты и частичный агонист бупренорфин угнетают реакцию дыхательного центра в стволе мозга на повышенную концентрацию рСО₂ в крови. Степень этого угнетения пропорциональна дозе опиоида. Препараты со свойствами агонист-антагонистов не вызывают столь выраженного угнетающего действия, зависящего от дозы, а оказывают лишь ограниченное влияние. Опиоиды со свойствами агонистов подавляют дыхательные центры также в области моста и продолговатого мозга, где регулируется ритм дыхания. Это проявляется удлинением пауз между вдохами, замедленным вдохом и появлением периодического дыхания.

Снижение возбудимости дыхательных центров к СО2, вызванное μ-агонистами, сопровождается увеличением показателя рСО2. Угнетение дыхания, вызванное опиоидами, в клинике выражается уменьшением ЧД и часто сопровождается увеличением дыхательного объема. Однако подобная компенсация оказывается недостаточной, что подтверждается ростом рСО2.

Высокие дозы μ-агонистов или частичных агонистов вызывают апноэ. В то же время боль в послеоперационном периоде противодействует угнетению дыхания опиоидами.

Сознание.

Опиоиды относятся к препаратам, изменяющим душевное состояние и восприятие окружающего, вероятно через лимбическую систему. Иногда опиоиды вызывают сон, но потери сознания не происходит даже при высоких дозах.

Противокашлевое действие.

Все опиоиды подавляют кашлевой рефлекс (некоторые частично), оказывая непосредственное влияние на кашлевой центр в продолговатом мозге. Зависимости между угнетением дыхания и подавлением кашля не обнаружено.

Зрачковый эффект.

Большинство μ- и κ-агонистов вызывают сужение зрачка у человека. Миоз служит проявлением возбуждающего действия опиоидов на автономный сегмент ядра глазодвигательного нерва (сегмент Эдингера - Вестфаля). Миоз можно устранить атропином.

Тошнота и рвота.

Опиоиды вызывают тошноту и рвоту, стимулируя хеморецепторы триггерной зоны продолговатого мозга. Этот эффект отражает действие опиоидов как агонистов допамина и его рецепторов. Кроме того, опиоиды могут провоцировать тошноту и рвоту, замедляя пассаж содержимого по желудочно-кишечному тракту.

Толерантность, физическая зависимость и наркомания.

Продолжительный прием опиоидов в больших дозах приводит к ослаблению их действия. Поэтому требуются все возрастающие количества препарата для достижения одной и той же степени аналгезии. Данный феномен, называемый толерантностью, характерен для всех препаратов из группы опиоидов. Толерантность может возникать при назначении любого из них и сопровождаться перекрестной устойчивостью к действию также и остальных опиоидов. Толерантность совсем не обязательно сопровождается физической зависимостью.

Физическая зависимость не является синонимом наркомании. Это физиологическое состояние, проявляющееся синдромом отмены после прекращения приема опиоидов (абстиненция). Начальный период синдрома отмены сопровождается сонливостью, зевотой, потливостью, насморком, тахикардией. Схваткообразные боли в животе, тошнота и рвота достигают максимальной силы через 72 часа после отмены препарата. Во время проявления синдрома отмены толерантности к опиоидам нет.

Наркомания (определение ВОЗ) - психическое, а иногда и физическое состояние в результате взаимодействия человеческого организма и препарата, характеризующееся поведенческими и другими реакциями, всегда включающими внутреннее принуждение к непрерывному или периодическому приему препарата с целью испытать его действие на психику, иногда для устранения дискомфорта, вызванного отсутствием препарата. Толерантность при этом может наблюдаться или нет.

Действие на желудочно-кишечный тракт.

Желудок, тонкий и толстый кишечник.

Опиоиды подавляют продольную перистальтику тонкого и толстого кишечника, замедляя пассаж его содержимого. Одновременно усиливается поперечная перистальтика, проявляющаяся как ритмичные сегментарные сокращения разных отделов кишечника. Двигательная активность желудка снижается, а тонус его антрального отдела усиливается. Замедленному опорожнению желудка способствует также повышение тонуса начального отдела двенадцатиперстной кишки. Под влиянием опиоидов нарастает тонус привратника, анального сфинктера и илеоцекального клапана. Все эти изменения, сочетающиеся с ослаблением продольной перистальтики, значительно удлиняют время пассажа содержимого по кишечнику.

Желчные пути.

Под влиянием μ-агонистов давление в желчных путях резко возрастает. После подкожного введения 10 мг морфина давление в общем желчном протоке увеличивается в 10 раз. Опиоиды из группы агонист-антагонистов воздействуют на давление в желчных путях гораздо слабее, чем μ-агонисты. Налбуфин снимает спазм сфинктера Одди и устраняет болевые ощущения (аналгезия, опосредованная κ-рецепторами).

Действие на сердечно-сосудистую систему.

Опиоиды используют как средства анестезии во время операций, рассматривая их как препараты, не ухудшающие функцию сердечно-сосудистой системы. Между тем препараты оказывают хронотропное, инотропное действие и влияют на периферические сосуды. Опиоиды в зависимости от дозировки вызывают более или менее выраженную брадикардию вследствие стимуляции ядра блуждающего нерва в продолговатом мозге. Это действие может быть блокировано атропином. Меперидин благодаря своему структурному сходству с атропином вызывает тахикардию.

Опиоиды, за исключением меперидина, в клинических дозах не подавляют сократительную способность миокарда. Отрицательное инотропное действие меперидина проявляется при его введении в дозах 2-2,5 мг/кг. Все опиоиды способны оказывать угнетающее влияние на миокард, но этот эффект в условиях клинической анестезиологии не достигается даже при назначении высоких доз.

Морфин оказывает как непосредственное, так и опосредованное влияние на гладкие мышцы сосудов. Опосредованное влияние связано со стимуляцией выделения гистамина, расширяющего артерии и вены. Именно этот медиатор играет ведущую роль в расширении сосудов. Меперидин и кодеин также высвобождают гистамин, в то время как фентанил и суфентанил не оказывают подобного действия.

μ-АГОНИСТЫ

Дата добавления: 2015-09-03 | Просмотры: 2319 | Нарушение авторских прав