АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ

(АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА РНК И ДНК)

Мегалобластные анемии - большая группа как наследственных, так и приобретенных заболеваний, возникающих при дефиците витамина В₁₂ и/или фолиевой кислоты, приводящие к нарушению синтеза ДНК, неэффективному эритропоэзу при котором в костном мозге присутствуют мегалобласты - своеобразные большие клетки красного ряда с нежной структурой и необычным расположением хроматина в ядре, асинхронной дифференцировкой ядра и цитоплазмы.

В₁₂-ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

Независимо от причин дефицита витамина В₁₂ в костном мозге появляются мегалобласты, возникает внутрикостномозговое разрушение эритрокариоцитов, снижается количество эритроцитов и в меньшей степени гемоглобина, что обуславливает гиперхромию эритроцитов, развиваются тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения, атрофические изменения слизистой желудочно-кишечного тракта и изменения нервной системы.

Томас Аддисон описал в 1849 г. форму идиопатической анемии с частым смертельным исходом, которая, по его мнению, была связана с патологией слизистой желудка. В 1872 г. A.Biermer ввел термин «пернициозная» анемия, т.е. анемия, приводящая к смертельному исходу. Позже Эрлих описал в костном мозге клетки, назвав их «мегалобластами». Одним из выдающихся достижений в области медицины двадцатого столетия стала возможность полного излечения от этого ранее смертельного заболевания. После многих лет кропотливых экспериментов G.R. Minot и W.P. Murphy сообщили в 1926 г. о полном выздоровлении 45 пациентов с анемией после приема ими больших количеств сырой печени. В 1928 г. W. Castle предположил существование в мясе "внешнего фактора», который после объединения с «внутренним фактором» желудка образует какое-то гемопоэтическое вещество, откладывающееся в печени. Совместными усилиями G.Murphy, Whipple, W.Castle удалось получить «внешний фактор». За это G.R.Minot, W.P.Murphy и Whipple получили Нобелевскую премию в области медицины в 1934 г. В 1948 г. витамин B₁₂ был выделен в чистом виде из печени одновременно Smith в Великобритании и сотрудниками Folkers в США. В 1956 г. британский химик D. Hodgkin описала структуру его молекулы (Нобелевская премия в области химии в 1964 г). Установление того факта, что некоторые бактерии могут производить витамин B₁₂ открыло большие перспективы для производства чистого витамина из бактериальных культур и полностью изменило течение данной формы анемии: смертельная болезнь стала фактически излечимым заболеванием.

Метаболизм витамина В₁₂ в организме. Биосинтез витамина В₁₂ осуществляется только микроорганизмами, главным образом, бактериями, сине-зелеными водорослями, актиномицетами. Достаточно большое количество витамина образуется при биологической очистке воды сточных вод в составе активного ила. Синтез витамина В₁₂ в организме человека осуществляется микрофлорой кишечника при условии наличия в рационе кобальта, однако, но эта его часть практически не абсорбируется и выделяется с калом.

Источниками витамина В₁₂ для человека в питании служат лишь животные продукты, где он содержится в следующем количестве (в мкг на 100 г сырого продукта): говяжья печень - 50-130; говяжьи почки - 20-50; печень трески-40; сельдь (филе) - 13; треска, камбала-10; говядина –2-8; свинина - 0,1-5; желток яйца - 1,2; коровье молоко - 0,2-0,6.

Суточная потребность в витамине В₁₂ (согласно рекомендациям ВОЗ) у детей составляет 2,5 мкг, у взрослых- 3 мкг, у беременных и лактирующих женщин- 4 мкг

Механизмы всасывания витамина В₁₂ из ЖКТ:

1. Активный механизм, необходимый для всасывания небольших количеств связанного с белком пищи витамина В₁₂ (1,5-3 мкг). Витамин В₁₂ освобождается при кулинарной обработке и под влиянием соляной кислоты («внешний фактор» Кастла), после чего связывается с «внутренним фактором» - гликопротеином, продуцируемым париетальными клетками фундальной части желудка. В желудке образуется еще один комплекс витамина В₁₂ с кобаламин-связывающим белком R-типа (Rapid-binders), который быстрее, чем «внутренний фактор», связывается с витамином В₁₂. В 12-перстной кишке эта связь разрывается при помощи трипсина и витамин связывается с «внутренним фактором» Кастла - гастромукопротеином, поступившим сюда из желудка. Комплекс витамин В₁₂+«внутренний фактор» поступает в подвздошную кишку, где в присутствии ионов Са⁺⁺ после взаимодействият со специфическими рецепторами происходит медленное всасывание витамина, ограниченное «внутренним фактором» (в норме всасывается не более 6-9 мкг/сут).

2. Пассивный механизм, обеспечивающийся путем простой диффузии по градиенту концентрации, например, в результате приема больших доз витамина, без участия «внутреннего фактора» за счет пассивного транспорта и пиноцитоза.

Абсорбировавшийся витамин В₁₂ почти немедленно связывается с транспортными белками плазмы - транскобаламинами (I,II,II типов). Транскобаламин-I синтезируется лейкоцитами и связывает до 90% витамина В₁₂, в этом виде длительно циркулирует, образуя резервный запас, и элиминируется с желчью. Транскобаламином-II вырабатывается гепатоцитами, энтероцитами, моноцитами, фибробластами, клетками-предшественницами гемопоэза в костном мозге. При помощи транскобаламина- II витамин В₁₂ поступает в печень, клетки костного мозга и другие ткани. До 50-90% запасов витамина откладывается в виде кобамида в печени (2-5 мг), причем запасы его в организме настолько велики, что для развития дефицита требуется от 3 до 6 лет. Из печени с желчью небольшая часть витамина экскретируется вновь в кишечник и либо выводится с калом, либо принимает участие в энтерогепатической циркуляции. С мочой экскретируется до 0,25 мкг/сут. Часть витамина В₁₂ связывается с транскобаламина III, функция которого пока не известна.

Механизм действия витамина В₁₂. Превращение свободного витамина В₁₂ в коферменты протекает в несколько этапов при участии специфических ферментов в присутствии ФАД (окисленный флавин адениннуклеотид), восстановленной НАДФ, АТФ и глутатиона (рис. 1). С помощью этих коферментов витамин В₁₂ осуществляет следующие реакции:

· кофермент метилкобаламин (метил-В₁₂ ) принимает участие в синтезе нуклеотидов (ДНК), является важным фактором нормального кроветворения и созревания эритроцитов, развития эпителиальных клеток ЖКТ. В ходе этой реакции образуется активная форма фолиевой кислоты - метилтетрагидрофолиевая кислота (МТГФ), необходимая для дальнейшего синтеза пуриновых оснований (тимидинмонофосфата), входящих в состав ДНК (рис. 2);

· способствует накоплению в эритроцитах соединений, содержащих сульфгидрильные группы, повышая их устойчивость к гемолизу;

· кофермент витамина В₁₂ дезоксиаденозилкобаламин необходим для нормального метаболизма миелина нервных волокон: обеспечивает превращение продукта метаболизма жирных кислот метилмалоновой кислоты в янтарную.

Витамин В₁₂ нормализует липидный (понижает уровень холестерина при атеросклерозе) и углеводный обмены, активизирует свертывающую систему, а в высоких дозах повышает активность тромбопластина.

Рис. 1. Циклическая схема обмена витамина В₁₂ и фолиевой кислоты

Эффекты, вызываемые витамином В₁₂ в организме человека в норме и при его дефиците представлены в табл. 1.

Таблица 1Эффекты витамина В₁₂ в организме в норме и при его дефиците

Причины дефицита витамина В₁₂

I. Низкое содержание витамина в пище, вегетарианство.

II. Низкая абсорбция витамина в желудке:

1. Атрофический гастрит.

2. Ахлоргидрия в результате ваготомии, прием антисекреторных препаратов (Н₂-гистаминовых блокаторов и ингибиторов протонной помпы).

3. Прием аминогликозидов, бигуанидов, салицилатов, противо-судорожных препаратов (фенобарбитала, фенитоина), колхицина, препаратов калия.

III. Дефицит внутреннего фактора:

1. Тотальная или частичная гастрэктомия.

2. Повреждения эпителия желудка химическими веществами (алкоголем).

3. Гастрит типа А с наличием антител к внутреннему фактору или париетальным клеткам.

4. Инфильтративные процессы в желудке (лимфома, карцинома).

5. Врожденное отсутствие или аномалия внутреннего фактора.

6. Синдром Золлингера-Эллисона.

IV. Повышенная утилизация витамина В₁₂ в результате конкурентного поглощения его в кишечнике:

1. Наличие бактериальной контаминации:

а) дивертикулы тощей кишки;

б) слепая послеоперационная петля или карман после операции на кишечнике.

в) кишечный стаз или стриктуры кишечника.

2. Инвазия широким лентецом (или лентецом чаек).

V. Патология абсорбируемого участка кишки:

1. Туберкулез подвздошной кишки.

2. Лимфома тонкой кишки.

3. Синдром мальабсорбции при хроническом энтерите и панкреатите, спру, глютеновой энтеропатии, болезни Крона, амилоидозе кишечника.

4. Интерстициальная форма склеродермии.

5. Резекция подвздошной кишки.

6. Врожденная селективная мальабсорбция с протеинурией.

VI. Повышенный расход витамина:

1. Беременность (особенно многоплодная) и лактация при неадекватном питании.

2. Тиреотоксикоз.

3. Хроническая гемолитическая анемия.

4. Множественная миелома.

5. Миелопролиферативные заболевания.

VI. Другие причины:

1. Злоупотребление наркозами с закисью азота (ингибирует метил-В₁₂).

2. Врожденный дефицит транскобаламина II.

3. Послелучевая энтеропатия, болезнь «трансплантат против хозяина».

4. ВИЧ-инфекция.

5. Снижение продукции в печени траскобаламина-II и нарушение траспорта витамина В₁₂ в костный мозг (в редких случаях при тяжело протекающем циррозе печени).

Предрасполагающие факторы к дефициту витамина В₁₂: голубые глаза, раннее поседение, группа крови II(Аb), семейная предрасположенность, витилиго, микседема, аутоиммунный тиреоидит, гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность, гипопаратиреоз, гипогаммаглобулинемия, рак желудка.

Патогенез мегалобластной анемии. Независимо от причин дефицита витамина В₁₂ возникает недостаток кофермента метилкобаламина, что приводит к нарушению синтеза тимидина, включаемого в ДНК. Из-за этого нарушаются синтез ДНК и процессы митоза. В первую очередь от этого начинают страдать клетки костного мозга и ЖКТ. В костном мозге появляются мегалобласты, происходит внутрикостномозговое разрушение эритрокариоцитов, снижается количество эритроцитов и в меньшей степени гемоглобина, что обуславливает гиперхромию эритроцитов. Эритропоэз становиться неэффективным: количество эритрокариоцитов в костном мозге повышено, а количество ретикулоцитов в периферической крови резко снижено, увеличено содержание сывороточного железа при сниженном его включении в эритрокариоциты. Параллельно отмечается неэффективный грануло- и тромбоцитопоэз: развиваются тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения. Кроме того, нейтропения может быть обусловлена появлением аутоантител к нейтрофилам. В ЖКТ развиваются атрофические изменения слизистой оболочки желудка и тонкого кишечника. Дефицит кофермента витамина В₁₂ дезоксиаденозилкобаламина приводит к нарушению обмена жирных кислот, накоплению токсичных для ЦНС метилмалоновой и пропионовой кислот. Возникает повреждение задних и боковых столбов спинного мозга, снижается синтез миелина в нервных волокнах

Клинические проявления дефицита витамина В₁₂ складываются из следующих синдромов:

Анемический синдром не специфичен и является результатом гипоксии тканей. Развивается слабость, утомляемость, сердцебиение, одышка при физической нагрузке, реже - кардиалгии, стенокардия (у 1% больных) Цвет кожных покровов чаще бледно-лимонный, характерна субиктеричность склер. Больные как правило повышенного питания, внешне одутловатые. По сравнению с больными с железодефицитной анемией, эти пациенты, как правило, хорошо переносят анемизацию организма. Это выражается в активном поведении больных, отсутствии типичной для анемии клиники миокардиодистрофии (одышка, сердцебиения) даже при значительном снижении цифр гемоглобина. Анемические жалобы нередко уходят на второй план.

Синдром трофических расстройств со стороны ЖКТ может быть более ранним признаком заболевания. Больных беспокоят:

· снижение аппетита, отвращение к некоторым пищевым продуктам, которые обусловлены гипоксией мозга и угнетением центра аппетита в гипоталамической зоне;

· глоссит - боли и жжение языка, иногда только во время приема лекарств или острой пищи, приправ. Иногда эти симптомы могут быть со стороны слизистой десен, губ. Объективно определяется атрофия сосочков языка, яркий малиновый цвет спинки («кардинальский язык»), иногда с изъязвлениями (глоссит Хантера). На языке могут быть участки воспаления, афты. Слизистая полости рта бледная, могут явления афтозного стоматита.

· трудно заживающие трещины (заеды) или просто шелушение в углах рта;

· дисфагия - симптом Пламмера-Винсона;

· тяжесть в эпигастрии, чувство полноты и распирания после еды, отрыжка, метеоризм, развивающиеся в результате атрофии слизистой желудка с формированием аутоиммунного атрофического гастрита с упорной ахлоргидрией. Это приводит к вторичному развитию дисбактериоза кишечника, синдрома мальабсорбции, инвазии широким лентецом. Редко могут быть боли в прямой кишке. Как правило, несмотря на наличие диспепсии, больные сохраняют стабильную массу тела.

Синдром нейропатии проявляетсяклиникой фуникулярного миелоза). Поражения нервной системы при дефиците витамина В₁₂ могут предшествовать клинике анемии или носить самостоятельный характер, затрудняя диагностику. Появляются следующие неврологические симптомы:

· Нарушение проприоцептивной чувствительности в дистальных отделах нижних конечностей и в меньшей степени верхних. Беспокоит слабость в ногах, особенно при подъеме по лестнице, при быстрой ходьбе. Больным кажется, что они не чувствуют опоры под ногами («не чувствую земли под ногами»), у них создается впечатление, что нога наступает на что-то рыхлое, мягкое, как вата (синдром «ватных ног»). Это заставляет больных как бы «пробовать землю ногой». Возникают парастезии в ногах, чувство холода в стопах и ладонях, боль в конечностях по ходу нервов, реже - корешковые боли.

· При поражении задних столбов спинного мозга наступает потеря пространственной, глубокой и вибрационной чувствительности, сенсорная атаксия, затруднения при ходьбе; нарушения тазовых органов, снижение сухожильных рефлексов. Болевая чувствительность сохранена, выражена атрофия мышц нижних конечностей.

· При поражении боковых столбов спинного мозга развивается нижний спастический парапарез с гипертонусом, повышением рефлексов и клонусами, положительными рефлексами Россолимо, Бабинского и др., нарушением функции тазовых органов по типу задержек.

· Поражение периферических нервов (бедренного, локтевого, черепно-мозговых: зрительного, слухового, обонятельного) встречается реже.

· Изменения психики возникают в виде эмоционально-гиперестетической слабости, утомляемости, рассеянности, неустойчивости внимания, разбитости, подавленно-слезливого настроения. Может быть раздражительность, недовольство, легкая возбудимость, повышенная требовательность к окружающим. У 4-10% больных, чаще у женщин 40-60 лет, на фоне предшествующей астении, депрессии с тревожно-ажитированным состоянием может развиться делирий, реже - сумеречное состояние сознания или аментивный синдром, переходящий в сопор или кому. Характерны бред, галлюцинации, психозы с депрессивным или маниакальным состояниями, эпилептические припадки.

Синдром вторичного дизмиелопоэза - в результате дефицита витамина В₁₂ развиваются морфологические нарушения во всех ростках кроветворения:

1. Неэффективный мегалобластный эритропоэз, который проявляется в ОАК гиперхромной гипорегенераторной анемией со следующими клиническими признаками:

· Гиперхромия эритроцитов при цветовом показателе 1,4-1,6;

· Ретикулоцитопения;

· Выраженный смешанный анизоцитоз с макро- и мегалоцитами, насыщенными гемоглобином, при одновременном наличии микроцитов и фрагментоцитов.

· Пойкилоцитоз умеренный, но с отчетливым овалоцитозом;

· Тельца Жолли – глыбки хроматина в отдельных эритроцитах

· Кольца Кебота - аномальные структуры из микротрубочек в виде кольца или восьмерки;

· Базофильная пунктация эритроцитов;

· Появление в крови эритрокариоцитов как нормальных, так и гигантских (мегалобласты) размеров.

По данным гематологического анализатора диагностическое значение имеют следующие показатели:

· MCV (средний объем эритроцита) >95-150 фл. У большинства больных этот показатель нарастает в течение нескольких месяцев при отсутствии анемии и других клинических симптомов. Нарастание MCV на 5 фл от первоначального уровня дает основание заподозрить мегалобластную анемию и провести дальнейшие исследования. Однако, MCV может оставаться нормальным при сочетании с ЖДА, талассемией, анемией при хронических заболеваниях;

· Число эритроцитов может быть очень низким и не соответствовать гематокриту.

· RDW (степень анизоцитоза) >15;

· МСНС (средняя концентрация гемоглобина в эритроците) 32-42 пг

2. Неэффективный нейтропоэз в крови:

• Гигантские нейтрофилы, гиперсегментация нейтрофилов (более 5-7)
• Лейкопения с нейтропенией в тяжелых случаях (в 9% случаев).

3. Нарушения в мегакариоцитарном звене с развитием тромбоцитопении, которая редко проявляется геморрагическим синдромом. Показатель MPV увеличен.

В миелограмме: большое количество мегалобластов разной степени зрелости при высоком проценте эритрокариоцитов, гигантские метамиелоциты и нейтрофилы с гиперсегментипрованностью ядер, анизоцитоз мегакариоцитов, многоядерность, реже - микроформы, мегатромбоциты.

Синдром гемолиза возникает в результате разрушения в костном мозге большого количества эритрокариоцитов, содержащих гемоглобин, из которого в макрофагах образуется билирубин. Кроме этого, разрушению подвергаются крупные клетки - мегалоциты и макроциты, неспособные пройти через синусы селезенки, они постепенно уменьшаются, теряя часть мембраны, превращаются в микроциты и фрагментоциты, постепенно поглощаются макрофагами красной пульпы. Одновременно с внутриклеточным гемолизом происходит рабочая гипертрофия селезенки - гиперспленизм.

Клинические признаки синдрома гемолиза:

· Бледность с лимонным оттенком;

· Умеренная спленомегалия;

· Гипербилирубинемия с повышением непрямого билирубина в пределах 28-47 ммоль/л;

· Темный цвет мочи за счет уробилинурии;

· Увеличение стеркобилина кала;

· Плейохромия желчи;

· В редких случаях может быть внутрисосудистый гемолиз с метгемоглобинемией и гемосидеринемией;

· Уровень сывороточного железа и ферритина нормальный или повышенный;

· Повышен уровень ЛДГ (1 и 2 фракции).

Субфебрильная температура может быть отражением гемолиза эритроцитов или воспаления при дисбактериозе кишечника, деструктивном воспалении в слепом кишечном кармане или петле.

Этапы диагностики витамин В₁₂ -дефицитной анемии.

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 1261 | Нарушение авторских прав