АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Противопаркинсонические средства

В 1817 г. Д. Паркинсон описал заболевание пожилых лю­дей, которое проявляется в виде мышечной скованности (ри­гидности), бедности движений, нарушений двигательной функ-

410 ции {«минус-симптомы») и в постоянном непроизвольном дрожании (треморе) кистей рук. нижней челюсти, языка, го­ловы («плюс-симптомы»). В основе болезни, названной его именем, по-видимому, лежит склероз мозговых артерий с по­вреждением фу^нкЦ^ий экстрапирамидной системы (черного вещества, базальных ядер). В дальнейшем подобная симпто­матика была обнаружена у некоторых больных, перенесших энцефалит, травмы мозга, инсульты, и получила название пар­кинсонизма. Сходную картину дает прием ряда лекарственных препаратов в процессе лечения психических заболеваний (аминазин, трифтазин, галоперидол и др.), гипертонической болезни (резерпин, метилдофа).

Установлено, что при паркинсонизме в экстрапирамидной системе резко снижено содержание дофамина, ослаблено его тормозное влияние на холинергические нейроны, участвую­щие в регуляции функции двигательных нейронов спинного мозга. Расторможенные холинергические активирующие вли­яния, по-видимому, ответственны за развитие основных про­явлений паркинсонизма (главным образом «плюс-симпто­мов»).

Таким образом, фармакологигеские подходы к легению паркинсонизма вклюгают: а) улучшение тормозной дофамин- ергической передачи в экстрапирамидной системе за счет восстановления фонда дофамина, прямой или непрямой акти­вации дофаминовых рецепторов; б) блокаду с помощью М-холинолитиков избыточной активности холинергических нейронов (табл. 46).

Препараты, устраняющие дефицит дофамина и улучшаю­щие за счет этого дофаминергическую передачу в экстрапира­мидной системе, являются основными при лечении паркинсо­низма. Лееодопа (L-дофа) рассматривается как наиболее эф­фективное средство. Это вещество является нормальным метаболитом — биохимическим предшественником дофамина, в отличие от которого лишено прямого фармакологического действия и хорошо проникает в мозг, где под влиянием ДОФА-декарбоксилазы нейронов (в которых этот фермент имеется) превращается в дофамин, восполняя его дефицит. Тем самым восстанавливается тормозная дофаминергиче- ская передача в ядрах экстрапирамидной системы. Однако де- карбоксилирование леводопы может происходить не только

в ЦНС, но и в крови и в соматических тканях, в результате чего образуются дофамин и (в норадренергических структурах) нор­адреналин. Они вызывают ряд нежелательных реакций (тахи­кардию, нарушение ритма сердца и др.). Для предупреждения их леводопу сочетают с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы кабридопой (препараты «паком», «синемет») или бенсеразидом (препарат «мадопар») в соотношении 10:1 или 4:1. Ингиби­тор не проникает через гематоэнцефалический барьер, и его эффект ограничивается периферией.

Комбинированные препараты дают значительно меньше осложнений, однако не исключают их полностью, так как об­разование дофамина и норадреналина активируется не только в экстрапирамидной системе, но и в других структурах мозга. Вследствие этого могут иметь место осложнения уже цент­ральной природы: рвота, ортостатическая гипотония, потеря аппетита, бессонница, иногда галлюцинации и др.

Дозы леводопы (или «накома», «мадопара») индивиду­альны; их подбирают и удерживают на грани «максимально достижимый эффект — минимум осложнений». Короткие пе­рерывы в лечении допустимы и целесообразны. В целом до­статочно высокий терапевтический эффект наблюдается у 70—80% больных. Длится он у большинства из них от 2 до 5—7 лет, после чего постепенно утрачивается, несмотря на продолжающуюся терапию. Препарат неэффективен при пар­кинсонизме, вызванном психотропными средствами, блоки­рующими дофаминовые рецепторы.

Препараты леводопы целесообразно использовать совмест­но со средствами, препятствующими разрушению дофамина. Это позволит уменьшить дозу леводопы, что важно для про­филактики и борьбы с побочными эффектами. Тормозят раз­рушение дофамина, удлиняют и усиливают эффект леводопы и допамина следующие препараты: а) толкапон (тасмар) — ингибитор фермента КОМТ (катехол-о-метил-трансферазы), который превращает леводопу и дофамин к неактивные мета­болиты; б) селегилин (юмекс) — избирательный ингибитор фермента МАО-В (моноаминоксидазы типа В), разрушающе­го дофамин в ЦНС.

В последние годы разработаны прямые активаторы до­фаминовых рецепторов (дофаминомиметики) центрального действия, из которых при паркинсонизме чаще других при­меняется бромокриптин (парлодел). Его можно комбиниро­вать с леводопой. Это позволяет уменьшить дозы обоих препаратов и выраженность побочных эффектов. Бромо­криптин дает выраженный лечебный эффект примерно у по­ловины больных и в небольших дозах хорошо переносится. Терапевтический эффект бромокриптина сохраняется доль­ше, чем леводопы.

Мидантан и глудантан по механизму своего действия отно­сятся к центральным дофаминомиметикам непрямого действия. Применение этих препаратов также позволяет улучшить тор­мозную дофаминергическую передачу в экстрапирамидной си­стеме при паркинсонизме. Первоначально мидантан (аман- тадин) был разработан как средство профилактики гриппа. В дальнейшем выяснилось, что он увеличивает выброс доф­амина тормозными терминалями, блокирует его обратный за­хват и повышает чувствительность рецепторов воспринимаю­щих нейронов к этому медиатору. Таким образом, при той же продукции дофамина эффективность передачи возрастает. Мидантан и глудантан оказываются эффективными у 50— 60% больных. Число побочных эффектов значительно, вплоть до острого психоза и судорог при передозировке (глудантан менее токсичен), в связи с чем эти препараты обычно исполь­зуют в комбинированной терапии паркинсонизма. Это по­зволяет уменьшить их дозы. Назначают мидантан и глудан­тан преимущественно больным, которым противопоказана леводопа.

Центральные холинолитики — это большая подгруппа противопаркинсонических препаратов (циклодол, бипериден, трипериден и др.), широко применяющихся при паркинсониз­ме. Такой же терапевтический эффект принципиально можно получить от применения обычных М-холинолитиков (атро­пин, скополамин), которые в недалеком прошлом и использо­вались при паркинсонизме, однако число и выраженность по­бочных реакций при этом очень велики (тахикардия, сухость слизистых рта и глотки, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления, задержка мочеотделения, запоры). Центральные холинолитики во много раз слабее, чем атро­пин, действуют на периферические холинорецепторы. Их дей­ствие характеризуется уменьшением у больных ригидности мускулатуры, увеличением объема и точности движений, ко­ординации их, улучшением позы и речи. Влияние на тремор непостоянное, иногда он усиливается. Для лечения паркинсо­низма, вызванного применением психотропных средств, спе­циально разработан холинолитик продленного действия — тремблекс (дексбензетимид). Внутримышечное введение его обеспечивает стабильный терапевтический эффект в течение 2—3 дней.

Следует иметь в виду, что избирательность действия рассматриваемых холинолитиков на ЦНС не абсолютная и при повышении дозировок возникают характерные перифе­рические атропиноподобные эффекты. Поэтому противопо­казания к применению центральных холинолитиков такие же, как и для атропина.

Дата добавления: 2015-11-02 | Просмотры: 670 | Нарушение авторских прав