АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Наследование сложных поведенческих признаков

1. Законам Менделя подчиняются только относительно немногие генетически контролируемые признаки, у человека большинство и нормальных, и патологических признаков детерминируются иными генетическими механизмами, которые стали обозначать термином «неменделевская генетика». Таких механизмов суще­ствует множество, но будут рассмотрены лишь некоторые из них, а именно: хромосомные аберрации (синдром Дауна); наследова­ние, сцепленное с полом (цветовая слепота); импритинг (син­дромы Прадера—Вилли, Энгельмана); появление новых мутаций (развитие раковых заболеваний); экспансия (инсерция) повторя­ющихся нуклеотидных последовательностей (мышечная дистро­фия Дюшенна); наследование количественных признаков (слож­ные поведенческие характеристики).

Синдром Дауна (СД) — одно из весьма ограниченного числа наследуемых заболеваний, фенотип которого хорошо известен даже неспециалистам. Его «известность» является результатом того, что, во-первых, частота встречаемости СД достаточно высо­ка, и, во-вторых, фенотип этого заболевания легко узнаваем: больным СД свойственны характерные внешние черты, выраже­ние лица и умственная отсталость.

Заболевание впервые описано Дж. Дауном в 1866 г. Сегод­ня известно, что примерно 1 из 600 новорожденных является носителем этой аномалии. Кроме того, примерно 1 из 150 опло­дотворенных яйцеклеток человека является носительницей трисомии 21 (большинство зигот с трисомиями гибнет). Пациенты с СД составляют около 25% всех умственно отсталых, формируя самую большую этиологически однородную группу умственно отсталых.

Генетический механизм СД представляет собой иллюстрацию явления хромосомных аберраций. Во время формирования поло­вых клеток — гамет, все 23 пары хромосом делятся и каждая гамета становится носителем одной хромосомы из каждой пары. Когда спермий оплодотворяет яйцеклетку, хромосомные пары восстанавливаются, причем в каждой паре одна хромосома при­ходит от отца, вторая — от матери. Несмотря на отлаженность процесса образования гамет, в нем случаются ошибки, и тогда разделение хромосомных пар нарушается — появляется гамета, которая содержит не одну хромосому, а их пару. Это наруше­ние называется нерасхождением хромосом. Когда такая гамета при оплодотворении сливается с нормальной гаметой, образуется клетка с тремя одинаковыми хромосомами, подобное явление и называется трисомией. Нерасхождение хромосом служит глав­ной причиной спонтанных абортов в течение первых нескольких недель жизни плода. Тем не менее существует некоторая вероят­ность того, что зародыш с аномальным хромосомным набором продолжит развитие.

Точная причина нерасхождения неизвестна. Надежным кор­релятом трисомии-21 является возраст матери: согласно иссле­дованиям, у 56% матерей старше 35 лет плоды оказываются носителями трисомии-21, и в таких случаях примерно 90% диа­гностированных женщин предпочитают искусственно прервать беременность. Поскольку СД появляются заново в каждом поко­лении (нерасхождение — единичное событие, вероятность появ­ления которого увеличивается с возрастом матери), постольку СД нельзя рассматривать как заболевание, передающееся по наследству.

2. Наиболее часто встречающийся пример цветовой слепоты — нераз­личение красного и зеленого цветов (синдром, развивающийся в результате недостатка соответствующего цветопоглощающего пигмента в сетчатке глаза). Цветовая слепота встречается чаще у мужчин, чем у женщин. При исследовании наследования цветовой слепоты были описаны два типа родословных:

· мать страдает цветовой слепотой, отец — нет, и все их сыно­вья (но ни одна из дочерей!) также имеют это заболевание;

· отец страдает цветовой слепотой, мать и все дети имеют нор­мальное цветовое зрение, но один из внуков — также цвето-слепой.

Феномен, объясняющий тип наследования цветовой слепо­ты, называется наследованием, сцепленным с полом, — гены, ответственные за данную аномалию, локализованы в половых хромосомах. Поскольку особи разного пола несут разные поло­вые хромосомы (XX— у женщин и XY— у мужчин), это приводит к определенным отклонениям от менделевских закономерностей наследования.

Цветовая слепота вызывается рецессивным аллелем с на Х-хромосоме. В результате того, что мужчины получают свою единственную хромосому от матери, даже одного аллеля, вызы­вающего цветослепоту, достаточно, чтобы у мужчины развилось это заболевание. Для женщин же одной копии аллеля недоста­точно, они должны унаследовать две Х-хромосомы, несущие ген цветовой слепоты. Именно этим объясняется то, что у мужчин эта болезнь встречается чаще, чем у женщин.

Если семья состоит из цветослепой матери и нормального отца, то это означает, что мать несет два аллеля с (по одному на каждой Х-хромосоме), а на Х-хромосоме отца расположен нормальный аллель С. Поэтому каждый из сыновей неизбежно унаследует одну из А"-хромосом матери, несущую с-аллель, и, соответственно, будет страдать цветовой слепотой. Все дочери также унаследуют одну из Х-хромосом матери, несущую аллель с, однако в результате того, что они получат Х-хромосому отца с нормальным аллелем С, фенотипически они будут нормальны, но будут носителями рецессивного признака.

В случае, когда семья состоит из цветослепого отца и здоро­вой матери, не являющейся носителем рецессивного аллеля с, все дети фенотипически будут здоровы, но все дочери окажутся носителями рецессивного аллеля цветовой слепоты, поскольку унаследовали отцовскую Х-хромосому, содержащую аллель с. Если же одна из дочерей образует семью со здоровым мужчиной, то половина ее сыновей (но ни одна из дочерей!) будут страдать цветовой слепотой. Половина дочерей такой женщины будет нести аллель с, который может проявиться в следующем поко­лении.

3. Клиническая картина синдрома Прадера— Вилли (СПВ) вклю­чает широкий спектр поведенческих (например, переедание, несдержанный темперамент, подавленное состояние, депрес­сия) и физических (ожирение, низкий рост) признаков. Среди симптомов синдрома Энгельмана (СЭ) называются умственная отсталость, неуклюжая походка и частый неадекватный смех. Примечательно, что в развитие этих двух фенотипически разных заболеваний вовлечен один и тот же участок хромосомы 15; раз­ница состоит в том, от кого эта хромосома наследуется — от отца или от матери. Такой генетический механизм называется эффек­том запечатления (гаметного/генного запечатления, или импритинга) — зависимостью проявления (экспрессии) гена от того, от кого (отца или матери) наследуется данный ген.

Механизм, по которому метится (запечетлевается) один из аллелей, неизвестен. Если мутантная хромосома 15 наследуется от отца, то ребенок страдает СПВ; если от матери, то у ребенка развивается СЭ.

4. Рак груди представляет собой одно из самых часто встреча­ющихся заболеваний среди женщин. Предположение о суще­ствовании гена (генов), ответственного за наследственную пред­расположенность к раку груди, было высказано более 100 лет назад. Когда оно было подтверждено, то оказалось, что примерно 5 — 10% всех случаев рака груди контролируются мутациями опре­деленных генов (к настоящему времени кастрированы два таких гена — по одному на хромосомах 17 и 13).

Мутации, т. е. изменения наследственного аппарата клетки, затрагивающие целые хромосомы или их части, — наиболее часто встречающиеся примеры механизмов неменделевской генетики. По одной из классификаций мутации подразделяют на гаметные (генеративные) и соматические. Первые изменяют гены, находя­щиеся в половых клетках; вторые — в клетках тела.

Гаметные мутации не влияют на фенотип родителей, поскольку они происходят во время формирования гаметы, т. е. когда фено­тип родителя уже сформировался. Но с момента возникновения новой мутации она передается из поколения в поколение по законам Менделя. В результате таких мутаций, возникающих в поколении F₀ (поколение родителей), фенотипически не прояв­ляющих признаков болезни, а затем передающихся из поколения f! в последующие поколения (F₂,F₃,...F_n) по законам Менделя,

развиваются многие наследственные заболевания. Если мута­ция не детальна и не ведет к серьезному нарушению репродук­тивной способности, процесс передачи мутировавшего гена из поколения в поколение приводит к появлению родословных со многими носителями мутации, начавшейся только в одном аллеле (на одной из хромосом представителя поколения F₀). Так, одна из мутаций гена в хромосоме 17, приводящая к развитию раковых заболеваний, вызывает примерно 57% всех наследуе­мых случаев рака груди. Механизм развития вредоносных мута­ций неизвестен. Предполагается, что в большинстве случаев это спонтанные мутации. Не установлено также, происходят они в одном аллеле (у одного индивидуума) и затем распространяются в популяции или одинаковые мутации происходят у нескольких индивидуумов.

До сих пор мы говорили о гаметных мутациях. Однако пример­но 90% случаев заболевания раком груди развивается в результате возникновения соматических мутаций.

Соматическими мутациями называются мутации в клетках, не связанных с формированием гамет. Они воздействуют только на самого носителя мутации (определяют его фенотип). Наиболее широко известные мутации связаны с развитием рака. Сома­тические мутации приводят к исчезновению исходных аллелей и замене их аллелями-мутантами. Если клетка с таким алле-лем-мутантом начинает делиться, то во всех ее дочерних клетках появляются аллели-мутанты. Вот почему у индивида — носи­теля соматических мутаций сосуществуют разные клеточные популяции — и та, которая развивается из «нормальных» клеток (неповрежденных мутацией), и та, которая развивается из клеток, содержащих аллели-мутанты и являющихся причиной заболева­ния. Таких индивидов-носителей смешанных клеточных популя­ций называют «мозаиками».

Индуцированные мутации. Возникновение мутаций — процесс вероятностный, и, соответственно, существует набор факторов, которые на этот процесс влияют и изменяют его. Факторы, вызы­вающие мутации, называются мутагенами, а процесс изменения вероятностей появления мутации — индуцированием. Мутации, возникающие под воздействием мутагенов, называют индуциро­ванными мутациями.

В современном обществе люди подвергаются воздействию самых разных мутагенов, поэтому изучение индуцированных мутаций приобретает все большее значение.

К физическим мутагенам относят все виды ионизирующих излучений (гамма- и рентгеновские лучи, протоны, нейтроны и другие), ультрафиолетовое излучение, высокие и низкие темпе­ратуры.

К химическим мутагенам относят многие алкилирующие сое­динения, аналоги азотистых оснований нуклеиновых кислот, некоторые биополимеры (например, чужеродные ДНК и РНК), алкалоиды и многие другие химические агенты. Некоторые мута­гены увеличивают частоту мутаций в сотни раз,

Соматические мутации, возникающие в результате радиации, представляют собой основную угрозу населению, поскольку часто появление таких мутаций служит первым шагом на пути образования раковых опухолей. Так, одно из наиболее драматиче­ских последствий Чернобыльской аварии связано с возрастанием частоты встречаемости разных типов онкологических заболева­ний. Например, в Гомельской области было обнаружено резкое увеличение числа детей, больных раком щитовидной железы. По некоторым данным частота этого заболевания сегодня по сравне­нию с доаварийной ситуацией увеличилась в 20 раз.

5. Частота встречаемости дистрофии Дюшенна составляет 1 на 8000. Это заболевание наследуется как аутосомное доминант­ное и представляет собой наиболее часто встречающуюся форму мышечной дистрофии у взрослых. Клинически это заболевание крайне разнообразно; его симптомы включают:

* миотонию;

* прогрессирующую слабость;

* атрофию мышц;

* расстройства сердечной системы;

* дыхательной системы, катаракты;

* раннее облысение;

* умственную отсталость;

* атрофию половых органов.

Обычно первые клинические проявления МДД наблюдают­ся в 30—40 лет, однако в некоторых случаях она развивается с момента рождения, и тогда ее симптоматика намного тяжелее. Врожденная МДД отличается высокой смертностью, у выживших же детей классическая симптоматика МДД обнаруживается уже к 10-летнему возрасту.

Мутация, вызывающая развитие МДД, была выявлена, описа­на и картирована. Биологический механизм этой мутации связан с нестабильной природой повторяющейся последовательности азотистых оснований на участке гена, расположенном на длин­ном плече хромосомы 19. Генетический механизм нестабильных повторяющихся последовательностей был открыт сравнительно недавно. По неизвестной до сих пор причине короткие сегменты ДНК, состоящие из 2, 3 и 4 нуклеотидов, выстраивают повто­ряющиеся последовательности, которые включают от двух до нескольких сотен таких сегментов. Повторяющуюся последова­тельность можно представить следующим образом:

АСАСТ — сегмент повторяющейся последовательности;

АСАСТ АСАСТ АСАСТ АСАСТ АСАСТ - повторяющаяся последовательность из 5 сегментов:

(А) АСАСТ АСАСТ, (а) АСАСТ АСАСТ АСАСТ АСАСТ 2 разных аллеля (А и а) локуса, содержащего повторяющуюся после­довательность. На языке генетики это означает, что аллель А содержит 2 повтора (2 сегмента нуклеотидов), аллель а содержит 4 повтора (4 сегмента нуклеотидов).

Было замечено, что, чем больше количество повторяющих­ся последовательностей (т. е. чем длиннее вся повторяющая­ся последовательность) у больных МДД, тем тяжелее протекает заболевание.

Как правило, здоровые люди являются носителями повторя­ющихся последовательностей длиной в 5—35 сегментов. Аллели больных, страдающих легкой формой МДД, содержат 50—150 повторов. Аллели больных с классическим МДД фенотипом (обычно это больные, у которых клинические симптомы появля­ются в 30—40-летнем возрасте) содержат от 100 до 1000 повторов, а аллели больных МДД, симптоматика которых проявляется при рождении, могут содержать более 2000 повторов. В целом, чем длиннее повторяющаяся последовательность (чем больше повто­ров она содержит), тем раньше обнаруживает себя как заболева­ние и тем тяжелее оно протекает. Это явление известно под назва­нием «генетическая антиципация». Генетическая антиципация характерна не только для МДД, но и для ряда других заболеваний (например, хореи Гентингтона и синдрома «ломки» Х-хромосомы — второго, после синдрома Дауна по частоте встречаемости среди умственно отсталых).

6. До сих нор говорилось о наследовании качественных призна­ков (формы и цвета семян гороха), половых различий, опреде­ленных заболеваний. Однако существует целый ряд признаков человека, для которых подобная классификация или вообще невозможна, или возможна только со специальными оговорками. Такие признаки называются количественными, или континуаль­ными, — например, рост, вес, баллы IQ и др. Распределить людей на альтернативные группы по таким признакам можно только условно.

Большинство признаков, изучаемых психогенетикой, харак­теризуется тем, что в середине вариационного ряда (ряда значе­ний) такого признака располагаются одна или две максимальные частоты, а справа и слева от них располагаются убывающие к концам ряда частоты, причем правые и левые частоты, одина­ково удаленные от среднего, примерно равны. Такие признаки относятся к классу количественных и имеют нормальное (или приближающееся к нему) распределение.

Коэффициент интеллекта распределен континуально, т. е. является примером количественного признака. При исследова­нии континуальных характеристик невозможно определить коли­чество «больных» и «здоровых», т. е. нельзя применить законы Менделя, описывающие механизмы исследования дискретных признаков. Тем не менее многочисленные психогенетические исследования интеллекта показали, что он передается по наслед­ству. Например, родители с высокими показателями по интеллек­ту обычно имеют детей, чьи интеллектуальные способности выше среднего. Однако механизм передачи по наследству интеллекту­альных способностей не соответствует законам Менделя.

С целью описания механизмов передачи по наследству кон­тинуальных признаков Ф. Гальтон предложил статистический аппарат, который до сих пор широко используется учеными. Он создал статистику, которую назвал «корреляция» (англ, со-relation — соотношение) и которая со временем превратилась в известный всем коэффициент корреляции. В статистической литературе этот тип корреляции называется Пирсоновской корре­ляцией. Корреляция представляет собой индекс сходства, изменя­ющийся от нуля (г = 0), который обозначает отсутствие какого-либо сходства, до единицы (г = 1,0), обозначающей абсолютное сходство (или абсолютную противоположность, если имеет отри­цательный знак).

Корреляции, описывающие сходство родственников по тестам интеллекта, также зависят от степени их кровного родства. Толь­ко супруги в отличие от других неродственников коррелируют между собой по интеллекту с коэффициентом г = 0,30 — 0,40. Это весьма примечательная находка, имеющая особое значение для интерпретации сиблинговых и близнецовых корреляций.

Что же известно сегодня о механизмах передачи по наследству сложных поведенческих, т. е. количественных, континуальных, признаков? Каковы генетические модели, описывающие меха­низмы этой передачи?

Для менделирующих признаков и таких состояний, как болезнь Гентингтона и фенилкетонурия, наличие одного гена-мутан­та — необходимое и достаточное условие формирования соот­ветствующего признака: наличие в генотипе вредоносного аллеля (одной или двух его копий в зависимости от типа наследования) с неизбежностью вызовет у его носителя развитие болезни. При этом другие генотипические и средовые факторы роли практиче­ски не играют. В подобных случаях фенотипические проявления признаков дихотомичны: генотип — или носитель вредоносного аллеля, или нет; фенотип — или характеризуется определенным признаком, или нет. Сегодня известно примерно 3000 моноген­ных (т. е. вызываемых одним геном) заболеваний, наследуемых по правилу «или — или».

Наследуемость сложных поведенческих признаков обеспечи­вается, очевидно, многими генами. Такие признаки называются полигенными.

Кроме того, на функционирование каждого гена оказывают влияние характеристики среды. Предположим, что некоторый ген А чувствителен к изменению температуры в окружающей его клеточной среде (т. е. экспрессия гена зависит от характеристик окружающей среды). Тогда можно предположить существование следующей причинной цепочки: температура клеточной среды повышается (в ответ на какие-то внешние средовые воздействия или на внутреннюю реакцию организма, например на инфек­цию); в измененных температурных условиях аллель А₂ произво­дит больше всего белка (вероятнее всего, в какой-то своей изме­ненной форме), который оказывает влияние на изучаемый нами признак, и признак проявляется сильнее. Рассуждение о подоб­ных цепочках событий привело к возникновению еще одной модели наследования, называемой мультифакторной. Согласно этой модели формирование признака контролируется сложным взаимодействием многих и генных, и средовых факторов.

В ситуации, когда рассматриваемый признак чувствителен к средовым влияниям, когда аллелей у каждого гена больше двух и когда каждый из этих аллелей может иметь или не иметь отлич­ные по величине вклады в фенотип, все эти факторы приводят к формированию континуальных (непрерывных) распределений. Поэтому неудивительно, что часто в природе наблюдается кон­тинуальность, даже в тех случаях, когда сами аллели генов, кон­тролирующих исследуемый признак, наследуются в соответствии с законами Менделя.

Представление о том, что количественные признаки форми­руются в результате действия множества генов, является крае- угольным в разделе генетики, называемом генетикой количествен­ных признаков. Эта область науки была разработана Р. Фишером и С. Райтом. Центральной догмой генетики количественных признаков является утверждение о том, что внутри популяции существуют континуально (непрерывно) распределенные коли­чественные оценки индивидуально-психологических особенно­стей. Полигенная модель является базой для объяснения сходства родственников разной степени по фенотипическим признакам. Если генетические факторы влияют на формирование индивиду­альных различий по какому-то признаку, то степень фенотипического сходства родственников должна изменяться в зависимости от степени их генетического родства. Например, родственники первой степени родства (родители — дети и родные сиблинги) в среднем имеют 50% общих генов. Иными словами, ребенок наследует примерно по 50% генов от каждого из родителей (но это — средняя величина; в каждом конкретном случае может быть и больше, и меньше). Если один из сиблингов унаследует какой-то аллель от одного родителя, то вероятность наследования того же аллеля другим сиблингом составит в среднем 50%.

В случае познавательных способностей (и некоторых заболе­ваний, например шизофрении) степень фенотипического сход­ства между родственниками увеличивается по мере увеличения их генетической близости. Например, вероятность того, что отдель­но взятый в популяции человек заболеет шизофренией, состав­ляет 1%. Если же в семье есть больной, то риск заболевания шизофренией для его родственников второй степени (внуков и племянников) составит примерно 496. Однако для родственни­ков первой степени родства (родителей, сиблингов, детей) этот риск увеличивается до 9%. Наконец, риск развития шизофрении стремительно возрастает до 48% для монозиготных близнецов шизофреников. Эта цифра намного больше цифры, полученной для дизиготных пар (17%).

Когда же речь идет о нормальных психологических призна­ках (баллах IQ, скорости двигательных реакций, особенностях памяти, внимания и т. д.), деление на альтернативные группы (например, «быстрых» и «медленных*) возможно лишь условно, в пределах исследованной выборки («медленный» в данной выбор­ке может оказаться «быстрым» в другой). Поэтому для психоге­нетики модели количественной генетики оказываются наиболее адекватными.

Сходство родственников по анализируемым признакам позво­ляет утверждать, что генетические факторы влияют на коли­чественные признаки, примером которых может служить какпатология (например, шизофрения), так и норма (например, ког­нитивные способности). Однако неоспоримым доказательством генетической этиологии анализируемых признаков сходство род­ственников считаться не может. Дело в том, что большинство пар родственников живут под одной крышей и проводят вместе много времени. Это сходство семейной среды также может играть существенную роль в формировании сходства родственников по фенотипическим признакам. Для того чтобы разделить вклады среды и генов, исследователи применяют специальные стати­стические модели или изучают несколько типов родственников одновременно.

Наследование континуально распределенных признаков не подчиняется законам Менделя. Эти признаки, в категорию кото­рых попадает большинство сложных поведенческих характери­стик человека, наследуются согласно мультифакторным моде­лям — моделям, учитывающим совместное влияние многих генов и многих факторов среды; при этом гены и среда взаимодейству­ют между собой.

Лекция

Дата добавления: 2015-09-27 | Просмотры: 1966 | Нарушение авторских прав