АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ОПУХОЛЕВАЯ ПРОГРЕССИЯ

Прогрессия- это нарастание различных признаков злокачественности опухоли, которые появляются по мере ее роста.

Понятие «прогрессия опухолей» было введено L. Foulds для обозначения скачкообразных качественных изменений в опухоли, происходящих в процессе ее эволюции. L. Foulds в это понятие включал все стадии развития опухоли — от начальных до терминальных с метастазированием. В последние годы под прогрессией все чаще понимают качественные изменения, наступающие после начала инвазивного роста.

Возникновение и развитие опухоли рассматривается в настоящее время как процесс многостадийный. Представления о многостадийности канцерогенеза вначале появились в результате эмпирических наблюдений клиницистов и патологоанатомов (факультативный и облигатный предрак), а затем детально разработаны экспериментаторами. Они были подтверждены математическим анализом возрастного распределения частоты опухолей человека, из которого вытекало, что в своем развитии злокачественная опухоль проходит несколько, от 4-х до 6-и и более стадий.

Представления о прогрессии опухолей были сформулированы L. Foulds в виде шести положений:

1) независимая прогрессия каждой из множественных опухолей;

2) прогрессия и количественный рост — разные характеристики опухолей;

3) прогрессия м.б. постепенной или прерывистой;

4) прогрессия не всегда достигает конечной стадии на протяжении жизни организма;

5) прогрессия следует одним из альтернативных путей — прямым или через промежуточные стадии;

6) различные признаки опухоли эволюционируют независимо друг от друга.

Первые четыре из этих положений больших споров не вызывали. Действительно, если у больного имеются одновременно несколько опухолей, то каждая из них имеет свою собственную судьбу. Прогрессия, по L. Foulds, это качественное изменение, поэтому простое увеличение массы доброкачественной опухоли представляет собой количественное изменение и к прогрессии не относится. Более того, прогрессия на определенном этапе развития опухоли может происходить и без явного ее роста — отдаленные по времени метастазы после хирургического или лучевого лечения. Беспрерывная прогрессия, начинающаяся с доброкачественной опухоли и заканчивающаяся метастазированием, не является обязательной для всех опухолей. Наибольшие дискуссии вызвали два последних положения.

Рис. 4. Опухолевая прогрессия и гетерогенность. Схема

Патология апоптоза как фактор онкогенеза и опухолевой прогрессии

Для обозначения процессов запрограммированной гибели клетки закрепился термин - апоптоз. По-видимому, явление апоптоза в эволюции появилось с появлением многоклеточных организмов для регуляции численности клеток и установления определенных взаимоотношений между отдельными клетками в целостном организме. Основная биологическая роль апоптоза - установление нужного равновесия между процессами пролиферации и гибели клеток, что в одних ситуациях обеспечивает стабильное состояние организма, в других – рост и дифференцировку, в третьих – атрофию тканей и органов. Путем программированной клеточной гибели происходит удаление клеток, выживание которых нежелательно для организма, например мутантных клеток или клеток, зараженных вирусом, что предупреждает перенос измененного генетического материала в другие клетки.

Апоптоз как явление был впервые описан морфологами.

При световой микроскопии клетки в состоянии апоптоза и их фрагменты (апоптозные тельца) отличаются небольшими размерами, сравнимыми с размерами лимфоцитов, с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, округлыми конту­рами и конденсированными хроматином и цитоплазмой. Апоптоз распространяется всегда только на отдельных клет­ки или их группы; на апоптоз отсутствует воспали­тельная клеточная реакция.

Рис. 3. Апоптозное тельце в печени. Гематоксилин – эозин. Ув. Х 400

На ультраструктурном уровне существу­ют следующие отличия:

- Потеря специализированных структур клеточной поверхно­сти — микроворсинок, межклеточных контактов. Клетка приоб­ретает округлую форму и теряет связь с соседними клетками. В отличие от некроза речь идет всегда об изменениях в отдельных клетках.

- Размеры клеток уменьшаются в связи с конденсацией цитоплазматических органелл; изменяется также и форма клетки. Часто клетка расщепляется на несколько апоптозных телец, ка­ждое из которых имеет свой фрагмент ядра, ограниченный двух­контурной ядерной мембраной, и индивидуальный набор органелл.

- В отличие от некроза при апоптозе имеется сохранность и интегративность органелл. При изучении в сканирующем электронном микроскопе поверхность клетки приобретает кратерообразные выпячивания (блеббинг). Наиболее яркое отличие апоптоза от некроза связано с изме­нениями ядерного хроматина, который конденсируется под кариолеммой в виде полусфер и глыбок (маргинация хроматина). Ядро меняет свою форму, фрагментируется, ядерные поры кон­центрируются только в участках, где отсутствует маргинация хроматина.

Клетка в состоянии апоптоза становится объектом фагоцитоза для соседних паренхиматозных и стромальных клеток и преж­де всего для макрофагов. Фагоцитоз происходит настолько быст­ро, что в условиях in vivo апоптозные клетки сохраняются лишь в течение нескольких минут, что затрудняет их наблюдение.

Непосредственными "исполнителями" апоптоза в клетке яв­ляются белки особого семейства протеаз, так называемые каспазы. У всех каспаз в активном сайте имеется цистеин, а белковую мишень они расщепляют в строго специфичных зонах, содер­жащих аспарагиновую кислоту, в связи с чем они и получили свое название (Сys + Asp + протеАЗА = CASPAS) Эти белки синтезируются в неактивной форме и составляют целый каскад, подобно ферментативному каскаду системы комплемента. Активные протеазы расщепляют белки-мишени, вызывая деградацию ДНК, фрагментацию цитоплазмы, разъединение апоптотической клетки и соседних клеток. В настоящее время мы не имеем полной картины механизма модуляции апоптоза, и лишь знаем отдельные его примеры.

Рис. 4. Индукция апоптоза системой Fas и при повреждении ДНК. Схема

Самыми известными интрацеллюлярными регуляторами апоптоза являются белки семейства bcl-2. Впервые протеин bсl-2 был обнаружен при изучении В-клеточной лимфомы, от­сюда и его название. Одни из них ингибируют апоптоз - bcl-2 и bс1-Х, другие — его стиму­лируют - Вах. Bad, Bid.

Другое важное семейство белков - внутриклеточных регу­ляторов апоптоза — IAP-протеины (от англ Inhibitors Оf Apoptosis), которые связываются с самими каспазами и прокаспазами, ингибируя их активность. В семейство IAP также входит недавно открытый ингибитор апоптоза - сурвивин (от англ. survive — выживать). Этот белок ассоции­рован с микротрубочками веретена деления. Разрыв этого комплекса ведет к активации каспазы-3, которая запускает процесс апоптоза в ходе митоза.

Наибольшее практическое значение имеет изучение механизмов индукции апоптоза при множественных повреждениях ядерной ДНК, что является ключевым моментом опухолевой трансформации клетки. Гибель клеток, имеющих повреждения ДНК, как о процессе, осуществляемом в соответствии с определенной генетической программой, в индукции которой важная роль принадлежит белкам р53 и р105.

Ген RB-1 (13q 14) кодирует фосфорилированный белок р105, обладающий ДНК-связываюшими свойствами и участ­вующий в транскрипции ряда генов. Принципиальными явля­ются процессы фосфорилирования - дефосфорилирования, поскольку показано, что дефосфорилированная форма р105 препятствует входу клетки в цикл деления.

Ген р 53 (17р 13) кодирует короткоживущий белок р53.Этот белок с молекулярной массой 53 кДа локализован в ядре клетки и является одним из транскрипционных факторов. На уровне транскрипции р53 регулирует экспрессию ряда генов:

а) р21 - ингибитор большинства циклин-зависимых киназ, вызывающий блокаду клеточного цикла;

б) комплексы, определяющие синтез и репарацию ДНК;

в) белки, модулирующие апоптоз – Вах, Bad, Bcl-Xs, Bik, Bid, Bak.

Если активность репарационных систем недостаточна и повреждения ДНК сохраняются, то в таких клетках индуцируется программируемая клеточная гибель, что приводит к защите организма от присутствия клеток с поврежденной ДНК, т.е. мутантных и способных к злокачественной трансформации. Мутации гена р53 позволяют таким клеткам сохранять жизнеспособность в митозе, что чревато выживанием клеток, подвергшихся опухолевой трансформации. И действительно, при опухолевом росте обнаружено значительное количество мутаций гена р53, что связано с плохим прогнозом в лечении.

Такие опухоли оказываются резистентными к лучевой и химиотерапии, в отличии от опухолей с нормальным (диким типом) гена р53. Доказано, что в опухолях человека нарушение функции p53 может быть связано с блокадой дикого типа р53 другими протеинами, в частности Bcl-2. Изучение многих типов опухолей, включая раки молочной железы, толстой кишки, предстательной железы, глиомы, нейробластомы, меланомы показало высокую корреляцию между повышением уровня экспрессии Bcl-2 или снижением экспрессии Bax, Bad, с одной стороны, и усилением роста опухолей, усилением метастазирования, более частыми и длительными рецидивами, сокращением сроков жизни больных, с другой. В гормон-зависимых опухолях, например в раке предстательной железы, уровень Bcl-2 повышается в рецидивах, ставших гормон-независимыми, которые уже не поддаются лечению антигормональными препаратами. Есть данные о том, что гиперэкспрессия Bcl-2 может представлять альтернативный путь множественной лекарственной резистентности.

Предопухолевые (предраковые) изменения в тканях и органах

Как уже было отмечено, «скрытый период» охватывает промежуток времени между инициированием канцерогенного процесса и клиническим обнаружением опухоли. Последовательные «многократные толчки», которые являются необходимой частью канцерогенеза, происходят в течение первой части этого периода, который длится от нескольких лет до 3 или более десятилетий, в результате чего образуется первая неопластическая клетка. При последующем делении этой клетки и ее потомства (злокачественный клон) образуется клинически обнаруживаемое новообразование (приблизительно 10⁹клеток); этот период длится еще несколько месяцев или лет, составляя последний этап скрытого периода. В большинстве препаратов на этих этапах не выявляется никаких клинических или морфологических нарушений. Однако, в некоторых случаях определяются промежуточные состояния, которые характеризуются отличным от неопластического типом роста. Такие изменения названы предопухолевыми (предраковыми).

Очень важно распознать предопухолевые повреждения, т.к. при удалении измененной ткани предупреждается развитие опухолей. Несмотря на то, что гиперплазия и метаплазия не опасны в плане развития опухоли, постоянное воздействие патогенного фактора может привести к трансформации их в дисплазию, которая имеет высокий риск преобразования в опухоль.

Предрак - патологическое состояние, характеризующиеся длительным сосуществованием атрофических, дистрофических и пролиферативных процессов, которое предшествует развитию злокачественной опухоли и в большом числе случаев с нарастающей вероятностью в нее переходит.

В последние годы само понятие «предрак» претерпело значительные изменения.

В настоящее время различают предраковые состояния и предраковые изменения.

Предраковые состояния - заболевания, которые значительно увеличивают риск образования опухоли. К предраковым состояниям относятся: хронические воспалительные процессы (с атрофией или гиперплазией слизистой), полипоз, хронические язвы, миомы, фиброаденомы, кисты. Предраковые состояния можно условно разделить на облигатные и факультативные. Облигатный предрак — стадия ранней онкологической патологии, которая рано или поздно трансформируется в рак. Эти изменения требуют планового радикального лечения. Факультативный предрак вовсе не обязательно перейдет в злокачественную опухоль, он требует внимательного наблюдения за собой и онкологической насторожености.

Предраковые изменения -морфологические изменения, при которых рак возникает с большей долей вероятности, чем в нормальной ткани.К предраковым изменениям по гистологической классификации ВООЗ относят выраженную дисплазию (т. е. отклонение от нормального строения) тканей.

В диагностике предраковых изменений на первый план выходят цитологические исследования: мазки, мазки-отпечатки с поверхности изъязвления, биопсии. В частности, для раннего выявления опухолей женской половой сферы в поликлиниках проводят цитологическое исследование влагалищных мазков.

Метаплазия (от латинского metaplasis- преображение)- это:

- "превращение одной характерной ткани в другую характерную ткань, отличающуюся морфологически и функционально" (И.Орт, 1910)

- стойкое изменение морфологических свойств клеток (ткани), сопровождающееся превращением их в клетки (ткань) другого типа.

Метаплазия возникает вследствие хронического воспаления, нарушений питания, нарушений функций. Например, переходный эпителий мочевого пузыря при хроническом воспалении может превращаться в многослойный плоский или железистый призматический с выраженным слизеобразованием; при длительном дефиците витамина А возникает плоскоэпителиальная метаплазия дыхательных путей, островки многослойного плоского ороговевающего эпителия обнаруживаются в молочной, щитовидной, предстательной железах при хронических воспалительных процессах и в условиях пролиферации, обусловленной гормональными воздействиями.

Рис. 5. Биопсия нижней 1/3 пищевода у больного с гастроезофагеальной рефлюксной болезнью. Метаплазия многослойного плоского эпителия (справа) цилиндрическим эпителием кишечного типа – пищевод Баретта

Дисплазия - отклонения от нормальной структуры клеток и всего эпителиального тканевого комплекса в направлении неопластического развития.

На практике дисплазией обозначают только контролируемые и обратимые нарушения дифференцировки клеток предопухолевого характера в результате пролиферации камбиальных элементов (недифференцированных клеток-предшественников, стволовых клеток) с развитием их атипии и нарушением гистоструктуры без инвазии базальной мембраны. От группы неопухолевых, т.е. контролируемых пролиферативных процессов, таких как регенерация, гиперплазия, метаплазия, в целом диспластические изменения отличаются наиболее выраженными нарушениями.

Дата добавления: 2015-08-14 | Просмотры: 1051 | Нарушение авторских прав