АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Альтернативный путь активации

Процесс начинается с фиксации С3 фактора на активирующей поверхности. Для объяснения химизма этой реакции потребовалось по-новому взглянуть на свойства некоторых белков. Оказалось, что в составе С3 имеется высокореактивный центр, который представлен тиоэфирной связью, конформационно заэкранирован в натитвной молекуле, но раскрывается после ее протеолитического расщепления, получая (в составе С3b-фрагмента) способность к ковалентному связыванию с гидроксильными и аминогруппами (рис. 3)¹. Это первое условие, определяющее потенциальную активность С3 фактора в инициации АПАК. Вторая функция С3, обязательная для продолжения альтернативного каскада, состоит в том, что С3b, фиксированный на активаторах, участвует в построении С3-конвертазы, запуская цепную реакцию собственного воспроизводства.

События развиваются по следующей схеме. С3b (на “запускающем” этапе С3[H₂O]) в присутствии ионов Mg²⁺ рецептирует фактор В. Это обнажает участок молекулы В, который служит мишенью для специфической протеазы, фактора D¹. Он присутствует в плазме в готовой форме (т.е. не требует активации) и, атакуя единственную пептидную связь (Arg-Lys), отщепляет от фактора В небольшой фрагмент, Ва. Более крупный фрагмент (Bb) остается в связке с С3b, образуя бимолекулярный комплекс, действующий как С3-конвертаза альтернативного пути, С3bBb (на “запускающем” этапе С3[H₂O]Bb). Ее активный (протеазный) центр расположен на молекуле Вb, но сам по себе Bb не способен расщеплять С3: он активен только в сочетании с С3b. Это объясняется тем, что в составе С3-конвертазы С3b обеспечивает связывание новых молекул С3 и, меняя их конформацию, обнажает пептидную связь, чувствительную к Bb-протеазе². Новые молекулы С3b могут самостоятельно фиксироваться на объекте, запуская собственный С3-конвертазный цикл. В условиях нелимитированного снабжения факторами С3 и В (их концентрация в сыворотке достаточно высока, соответственно 1,2 мг/мл и 0,2 мг/мл) и многократного использования фактора D это ведет к лавинообразному усилению процесса. Это так называемая «петля амплификации», которая существенно повышает эффективность комплемента (рис. 5)³.

Подобно С3-конвертазе классического пути, С3-конвертаза АПАК может функционировать и как С5-конвертаза. Это происходит после присоединения дополнительной молекулы C3b, так что С5-конвертаза получает формулу С3bBb3b. Вторая молекула С3b (она конформационно слегка отличается от первой) нужна для связывания С5 фактора и его подготовки к расщеплению Bb-протеазой. Результатом является образование двух фрагментов, С5а и С5b, которые аналогичны продуктам классического каскада. С5а-пептид остается в растворе, а С5b инициирует сборку мембраноатакующего комплекса.

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 596 | Нарушение авторских прав