АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Неспецифическое действие микробных вакцин

При введении в организм вакцины вызывают не только специфические сдвиги, т.е. образование антител и Т-лимфоцитов против иммунизирующего агента. Они неизбежно затрагивают сферу неспецифической реактивности, что иногдасопровождается побочными реакциями, не имеющими отношения к основному эффекту. Опасения перед «вакцинальными осложненими» служат поводом (часто необоснованным) для уклонения от прививок, особенно детей из так называемых «групп риска». Это создает прослойку лиц, лишенных иммунитета против эпидемически опасных инфекций, поддерживая циркуляцию возбудителей с угрозой новых вспышек.

Но неспецифические эффекты могут быть и полезными. Убитые бактерии и их дериваты (липополисахаридные эндотоксины, производные пептидогликана и пр.) применяются в качестве биостимуляторов для повышения резистентности организма, в частности при лечении хронических инфекций, когда требуется обострить процесс, чтобы активизировать санирующие реакции воспаления и иммунитета. Иммуностимулирующие свойства вакцины БЦЖ пытались (небезуспешно) использовать для паллиативной терапии больных раком. Много лет развивалась идеология аутовакцин, которые готовили из собственных бактерий больного. Это делалось для того, чтобы сблизить вакцинные и этиологически/патогенетически значимые штаммы, добившись максимального сходства их антигенной композиции. В конце концов оказалось, что действие аутовакцин не отличается от гетерологичных препаратов (т.е.вакцин из «чужих» штаммов) и скорее всего связано с неспецифическим эффектом.

Бактериальные препараты (корпускулярные вакцины, дериваты бактерий) широко применялись при аллергических заболеваниях. Стратегия строилась на признании аллергенных свойств у бактерий (особенно представителей нормальной микрофлоры) и необходимости специфического ослабления реактивности (гипосенсибилизации) к их продуктам. Эта идеология тоже зашла в тупик, хотя лечебный эффект подобного рода «аллергенов» зафиксирован многочисленными исследованиями. Можно думать, что и здесь проявлялось неспецифическое действие вакцинных препаратов, которое затрагивало механизмы аллергического воспаления (см. лекция 9).

В последние годы интерес к неспецифическому действию микробных вакцин получил новое направление в связи с представлениями о функциональной неоднородности Т-лимфоцитов. Главная идея сводится к регуляции иммунных реакций на основе изменения баланса Th1/Th2 цитокинов (см. лекция 6). Если учесть, например, что аллергическое воспаление (отсроченная фаза немедленных аллергических реакций) эволюционирует благодаря Th2-цитокинам, то торможение их синтеза может быть полезным при заболеваниях, основанных на данном механизме. Напротив, при аутоиммунной патологии, которая обычно прогрессирует через Th1-зависимые реакции, следует стремиться к подавлению Th1-цитокинов. И того и другого можно добиться при помощи цитокинов полярной группы или индукторов их секреции. С этой целью могут быть использованы микробные продукты (в частности, вакцинные препараты), обладающие неодинаковой способностью активировать различные субпопуляции Т-лимфоцитов. Это определяет подходы к лечению заболеваний разной иммунопатогенетической ориентации.

1 По этому поводу хорошо сказано: «Иммунный ответ в норме обязательно и начинается и заканчивается воспалением» (Р.М. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. Иммунология. М., Медицина, 2000, с. 33).

2 Понятие «специфичность» в иммунологии означает (1) способность антител и рецепторов лимфоцитов дифференцированно реагировать на антигены и (2) способность каждого антигена избирательно реагировать со «своими» (т.е. комплементарными) антителами и рецепторами.

1 Акроним «В» происходит от лат. Bursa. Это связано с первыми исследованиями, показавшими, что у птиц центральным органом В-иммунитета является сумка (Bursa) Фабрициуса – скопление лимфоидной ткани вокруг клоаки. Ее удаление блокирует созревание В-лимфоцитов, и именно это (наряду с тимэктомией)

явилось основанием для представлений о дихотомии лимфоцитов и антигензависимых реакций иммунитета.

2 Происхождение акронима CD имеет следующую историю. После разработки гибридомной технологии (см. лекция 3) многие лаборатории стали получать моноклональные антитела к поверхностным антигенам лейкоцитов, причем каждому из антител давалось новое обозначение. Сравнительное изучение эпитопной специфичности антител, полученных разными авторами, позволило объединить их в группы (кластеры). Соответственно этому антигены, которые выявляются кластерами антител одной специфичности, получили акроним CD от англ. Сluster Designation – «обозначение/определение кластера».

3 В CD-систему не входят клоноспецифические (антигенные) рецепторы В- и Т-лимфоцитов и молекулы

главного комплекса гистосовместимости (см. лекция 4).

1 То же самое справедливо для реализации иммунного ответа. Здесь Т-хелперы помогают макрофагам,

продуцируя активирующие их медиаторы (цитокины).

2 Существование самостоятельной линии Т-супрессоров оспаривается. Негативная регуляция

иммунного ответа скорее всего связана с сигналами, исходящими из каждой субпопуляции Т-клеток.

1 Понятие «хелпер (англ. помощник)» адекватно отражает активность этих клеток не только на этапе индукции, но при реализации иммунного ответа. Секретируя Th1-цитокины (γ-интерферон и пр.), они побуждают другие клетки (макрофаги, естественные киллеры) к выполнению их эффекторных функций.

1 Гистогенетически и функционально фолликулярные дендритные клетки обособлены от дендритных клеток, представляющих антигены Т-лимфоцитам.

2 Спектр лиганд-рецепторных пар, задействованных в функционально значимых контактах лимфоцитов между собой и с другими клетками, продолжает расширяться. Недавно, например, обнаружены костимулирующие эффекты семафоринов – трансмембранных и секреторных белков, обеспечивающих развитие нервной ткани, в частности «осмысленное» построение аксональных коммуникаций. Наиболее известна пара CD100 (семафорин Т-лимфоцитов) и его рецептор (CD72), экспрессируемый В-лимфоцитами и антигенпредставляющими клетками. Взаимодействие между CD100 и CD72 повышает эффект цитокинов (например, ИЛ-4) и действенность CD- контактов (CD40—CD40L (CD154)) (см. A. Kummmanogoh, H. Kikutani. The CD100-CD72 interaction: a novel mechanism of immune regulation. Trends in Immunology, 2001, Vol. 22(12), p. 670-676).

1 Наивные CD8 клетки распознают антигены, презентируемые профессиональными АПК (дендритные клетки, макрофаги). Активированные CD8 Т-лимфоциты (в том числе клетки памяти) воспринимают те же антигены на любых клетках; это происходит на этапе реализации иммунного ответа при обязательном участии молекул МНС-I

1Едва ли не единственное исключение – действие антител в системе мукозального иммунитета. В этом случае антитела блокируют адгезивные рецепторы микроорганизмов, препятствуя колонизации слизистых оболочек (см. лекция 12).

1 Связывание с антигеном обнажает участки Fcm и Fcg, воспринимаемые комплементом и рецепторами фагоцитов. В нативных иммуноглобулинах они конформационно заблокированы и поэтому недоступны для реакций.

1 Такие макрофаги называются «вооруженными», или «рассерженными». Т-зависимое усиление агрессивности макрофагов играет важную роль в защите от внутримакрофагальных инфекций, таких как туберокулез, лейшманиоз и др. (см. лекция 14).

2 На этом основан феномен тахифилаксии – быстрого и кратковременного повышения резистентности органаизма после стимуляции системы мононуклеарных фагоцитов (от греч. tachys – быстрый и phylaxis -- защита).

2 Классический пример – туберкулезная гранулема. Она формируется на основе малоэффективной ГЗТ к микобактериальным белкам и обеспечивает подавление инфекции лишь после изоляции туберкулезной палочки за счет реактивного (постнекротического) склероза.

¹ От лат. "complere" – "дополнять, прибавлять". Термин отражает способность комплемента усиливать (дополнять) эффекторные функции антител (опсонизация, цитолиз).

1 В связи с этим классический путь можно определить как «иммунный», или «специфический» механизм активации комплемента. Из этого правила есть исключения: некоторые вещества способны связывать и активировать С1 без помощи антител. К подобного рода «неиммунным» (неспецифическим) активаторам относятся такие разные субстраты, как комплекс С-реактивного белка с С-полисахаридом пневмококка, кристаллы мононатриевой соли мочевой кислоты, агрегаты гепарина и протамина, липид А бактериальных липополисахаридов, некоторые вирусы. С1 активируется и рядом протеаз, не входящих в систему комплемента (фактор Хагемана, плазмин, нейтральные протеазы поли- и мононуклеарных фагоцитов и др.).

2 Нумерация соответсвует хронологии открытия факторов С2 и С4, не совпадая с последовательностью их волечения в активационный процесс.

3 Этимология акронимов “q”, “r” и “s” потеряна в необозримой литературе по комплементу. По крайней мере ни один из авторов известных нам публикаций не сообщает об их происхождении.

4 Протеолитические ферменты, образующиеся в системе комплемента, относятся к сериновым протеазам с высокой субстратной специфичностью. C1r и C1s собирательно называют «С1-эстеразой» из-за способности гидролизовать синтетические эфиры.

5 Этого же можно добиться при неспецифической агрегации иммуноглобулинов, например, при тепловой обработке.

6 Обозначения фрагментов С2 противоречат стандартам, принятым для продуктов протеолиза факторов комплемента, согласно которым акроним «а» присваивается пептидам меньшего размера, остающимся в жидкой фазе (С4а, С3а, Ва, С5а). Некоторые авторы «стихийно» игнорируют это противоречие, называя С2b фрагмент, который фиксируется на активирующей поверхности. В таком случае С3-конвертаза классического каскада имеет обозначение С4b2b (см. например, M. Schaechter, G. Medoff, B.I. Eisenstein. Mechanisms of Microbial Disease. Williams & Wilkins, 3^rd Ed., 1999).

7 Содержание С3 в сыворотке значительно выше, чем других факторов комплемента (в среднем 1,2 мг/мл). О его функциональной поливалентности говорит то, что он, кроме метастабильного центра для ковалентной связи с активирующими объектами (см. ниже), располагает еще по крайней мере 10 потенциальными сайтами связывания – для факторов С4b, С5, В, Р, H, конглютинина, клеточных рецепторов CR1 (рецептор для С3b/iC3b), CR2 (рецептор для Cdg), CR3 (рецептор для iC3b), С3аR (рецептор для С3а).

1 Так же устроен и функционирует фактор С4. У него тоже есть тиоэфирная связь, которая рас- крывается и короткое время действует в составе С4b.

1 Фактор D не включается в состав С3-конвертазы и может использоваться многократно. Это поддерживает воспроизводство С3-конвертазы в С3b-С3 цикле, содействуя формированию «петли амплификации» в системе АПАК (см. ниже).

2 В функциональном отношении С3b и Bb аналогичны факторам C4b и С2а, образующим классическую С3-конвертазу (С4b2a) (см. выше).

3 Толчком к построению альтернативной С3-конвертазы может служить С3b, образующийся в классическом каскаде. Это означает, что активация по классическому пути способна вызывать цепную реакцию в системе АПАК, используя его как амплификационный (усиливающий) механизм.

1 iC3b не способен участвовать и в образовании С5-конвертазы. К тому же iC3b (в отличие от С3b) чувствителен к сывороточным протеазам, подвергаясь последовательному расщеплению на более мелкие фрагменты (С3с, С3dg, C3d, C3g и др.). iC3b сохраняет опсоническую активность благодаря связыванию со специфическими рецепторами (СR3 > CR1) фагоцитов.

2 В целом, фактор Н повторяет функции С4b-связывающего белка классического каскада (см. выше).

1 Белок S аналогичен витронектину, содействующему стабилизации соединительнотканного матрикса (образование протеогликанов) и его адгезивным контактам с клетками.

1 Подразумевается, что более высокий уровень контроля за структурным гомеостазом достигается через реакции алаптивного (специфического) иммунитета.

2 Коммитированными называются клетки, начавшие дифференцировочный процесс в определенном направлении, т.е. «приговоренные» (одно из значений англ. commit) к определенному финалу.

1 Макрофаги, которые присутствуют в тканях до начала воспалительной реакции (т.е. не являются результатом экстренной мобилизации моноцитов крови), называются «резидентными»

1 Лат. prophylaxis: pro – перед, заранее; phylaxis -- защита.

2 Ясно, например, что они будут отличаться для кишечных и респираторных инфекций.

3 К неспецифической профилактике можно отнести также применение антибиотиков и других «неиммунологических» средств для опережающего воздействия на инфекционный процесс.

4 Это так называемая «серопрофилактика» (от лат. serum – сыворотка). Кроме того сывороточные препараты

применяют для лечения инфекционных заболеваний, прежде всего остротоксического характера

(например, серотерапия дифтерии).

В перспективе вместо сывороточных антител могут быть использованы антитела, получаемые по

гибридомной технологии (см. лекция 3).

1 Примеры инфекций, при которых применяются живые вакцины: корь, полиомиелит, краснуха, паротит, ветряная оспа, туберкулез.

2 Получение протективных антигенов базируется не только на классических принципах «фенотипической микробиологии», но и на генноинженерной технологии, т.е. получении рекомбинатных белков на основе клонирования генов. Пример практической реализации такой технологии – вакцина против гепатита В. Она содержит поверхностный антиген вируса (HВsAg), который вырабатывается дрожжевыми клетками, трансфицированными плазмидной ДНК с встроенным геном для HВsAg.

1 Их используют для приготовления адсорбированных анатоксинов – дифтерийного и столбнячного.

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 807 | Нарушение авторских прав