Лейкозы (синонимы: лейкемия, белокровие) характеризуются системным прогрессирующим разрастанием кроветворных клеток опухолевой природы (лейкозные клетки). Сначала опухолевые клетки разрастаются в органах кроветворения (костный мозг, селезенка, лимфатические узлы), за- тем гематогенно выселяются в другие органы и ткани, образуя лейкозные инфильтраты по ходу интерстиция вокруг сосудов, в их стенках; паренхи- матозные элементы при этом подвергаются атрофии и погибают. Инфильтра- ция опухолевыми клетками может быть диффузной (например, лейкозная инфильтрация селезенки, печени, почек, брыжейки), что ведет к резкому уве- личению органов и тканей, или очаговой —при образовании опухолевых узлов, прорастающих капсулу органа и окружающие ткани. Обычно опухо- левые узлы появляются на фоне диффузной лейкозной инфильтрации, однако они могут возникать первично и быть источником развития диффузной лей- козной инфильтрации. Для лейкозов весьма характерно появление лей- козных клеток в крови. Безудержное разрастание лейкозных клеток в органах и тканях, наводнение ими крови приводят к анемии и геморрагиче-
248 • '
скому синдрому, тяжелым дистрофическим изменениям паренхиматозных ор- ганов. В результате подавления иммунитета при лейкозе развиваются тя- желые язвенно-некротические изменения и осложнения инфекционной природы (сепсис).
Этиология и патогенез. Вопросы этиологии лейкозов и опухолей неразде- лимы, так как опухолевая природа лейкозов не вызывает сомнений. Лейкозы — полиэтиологические заболевания. В возникновении их могут быть повинны различные факторы, способные вызвать мутацию клеток крове- творной системы.
Среди мутагенов следует назвать ионизирующее излучение, вирусы, ряд химических веществ.
Известно, что ионизирующее излучение способно вызывать раз- витие лейкоза (радиационные, или лучевые, лейкозы), причем частота мута- ций зависит непосредственно от дозы ионизирующей радиации. После атом- ного взрыва в Хиросиме и Нагасаки заболеваемость острым лейкозом и хроническим миелозом среди облученных возросла примерно в 7,5 раз. В и - русная природа лейкоза установлена у кур, мышей, хомяков, кошек, со- бак.
Среди химических веществ, с помощью которых может быть ин- дуцирован лейкоз, большое значение имеют дибензантрацен, бензпирен, метилхолантрен, т. е. бластомогенные вещества.
Мутация кроветворной клетки может быть проявлением наследствен- ной патологии. Значение наследственных факторов в развитии лейкозов подчеркивается нередко семейным характером заболевания. При изучении ка- риотипов лейкозных клеток обнаруживаются изменения в наборе их хромо- сом (хромосомные аберрации).
При хроническом миелоидном лейкозе, например, постоянно обнаружи- вается уменьшение аутосомы 22-й пары хромосом лейкозных клеток (Ph-хро- мосома, или филадельфийская хромосома). У детей при болезни Дауна, при которой также обнаруживается Ph-хромосома, лейкоз встречается в 10 — 15 раз чаще.
Таким образом, мутационная теория патогенеза лейкозов может считаться наиболее доказанной. При этом развитие лейкозов (правда, не всех) подчинено правилам опухолевой прогрессии (А. И. Воробьев). Сме- на моноклоновости лейкозных клеток поликлоновостью лежит в основе по- явления бластных клеток, выселения их из костного мозга и прогрессирования заболевания (бластный криз).
Классификация. Учитывая степень увеличения в крови общего числа лейко- цитов, в том числе и лейкозных клеток, различают лейкемические (де- сятки и сотни тысяч лейкоцитов в 1 мкл крови), с у б л е й к ем и ч е с к и е (не более 15000 — 25000 в 1 мкл крови), лейкопенические (число лейкоцитов уменьшено, но лейкозные клетки обнаруживаются) и алейкемические (лейкозные клетки в крови отсутствуют) варианты лейкоза.
В зависимости от степени дифференцировки (зрелости) опухо- левых клеток крови ихарактера течения (злокачественное и доброкаче- ственное) лейкозы делят на острые и хронические. Для острого лейкоза характерны пролиферация недифференцированных или малодифференциро- ванных бластных клеток («бластные» лейкозы) и злокачественность те- чения, для хронического лейкоза — пролиферация дифференциро- ванных лейкозных клеток («цитарные» лейкозы) и относительная до- брокачественность течения.
Руководствуясь гисто(цито)генезом лейкозных клеток, вы- деляют гисто(цито)генетические формы как острого, так и хронического лей- коза (схема XI).
Гистогенетическая классификация лейкозов в последнее время претерпела значительные изменения в связи с новыми представлениями о кроветворении. Принципиальным отличием новой схемы кроветворения (И. Л. Чертков, А. И. Воробьев) является выделение классов клеток-предшественников разных ростков кроветворения (см. схему XI).
Считают, что стволовая лимфоцитоподобная плюрипотентная клетка костного мозга является единственным камбиальным элементом для всех ростков гемопоэза. Ретикулярная клетка потеряла значение «материнской», это не гемопоэтическая, а специализированная стро- мальная клетка костного мозга. Стволовая кроветворная клетка относится к I классу полипо- тентных клеток-предшественников. II класс представлен частично детерминированными полипо- тентными клетками — предшественниками миело- и лимфопоэза. III класс составляют унипо- тентные клетки — предшественники В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов, лейкопоэза, эритропоэза и тромбоцитопоэза (см. схему XI). Клетки-предшественники первых трех классов не имеют мор- фологических признаков, которые позволили бы отнести их к определенному ростку гемопоэза. IV класс образуют пролиферирующие клетки — прежде всего бласты (миелобласт, лимфобласт, плазмобласт, монобласт, эритробласт, мегакариобласт), которые имеют характерную морфоло- гическую, в том числе и цитохимическую, характеристику (содержание ряда ферментов, гликоге- на, гликозаминогликанов, липидов). V класс представлен созревающими и VI — зрелыми клетка- ми гемопоэза.
Среди острых лейкозов выделяют следующие гистогенетиче- ские формы: недифференцированный, миелобластный, лимфобластный, монобластный (миеломонобластный), эритромиелобластный и мегакариобластный. Недифферен- цированный острый лейкоз развивается из клеток-предшественников пер- вых трех классов, лишенных морфологических признаков прнадлежности к тому или иному ряду кроветворения. Остальные формы острого лейко- за происходят из клеток-предшественников IV класса, т. е. из клеток-бла- стов.
Хронические лейкозы в зависимости от ряда созревающих клеток гемопоэза, из которых они возникают, разделяются на: 1) лейкозы миелоци- тарного происхождения; 2) лейкозы лимфоцитарного происхождения; 3) лей- козы моноцитарного происхождения. К хроническим лейкозам миелоцитарного происхождения относят: хронический мие- лоидный лейкоз, хронический эритромиелоз, эритремию, истинную полиците- мию. К хроническим лейкозам лимфоцитарного ряда отно- сятся: хронический лимфолейкоз, лимфоматоз кожи (болезнь Сезари) и парапротеинемические лейкозы (миеломная болезнь или плазмоцитома; первичная макроглобулинемия Вальденстрема; болезнь тяжелых цепей Франклина). К хронически м лейкозам моноцитарного про- исхождения причисляют моноцитарный (миеломоноцитарный) лейкоз и гистиопитозы (гистиоцитоз X) (см. классификацию опухолей кроветворной и лимфатической тканей, с. 248).
Патологическая анатомия. Она имеет определенное своеобразие, касающее- ся как острых, так и хронических лейкозов. Имеется определенная специфика их многообразных форм.
Острые лейкозы
Диагноз острого лейкоза ставится на основании обнаружения в костном мозге (пунктат из грудины) бластных клеток. Иногда их ко- личество может составлять 10 — 20%, но тогда в трепанате подвздошной ко- сти обнаруживают скопление из многих десятков бластов. При остром лейко- зе как в периферической крови, так и в миелограмме находят так называемый лейкемический провал (hiatus leucemicus): резкое повышение числа бластов и единичные зрелые элементы при отсутствии переходных созреваю- щих форм.
Острые лейкозы характеризуются замещением костного мозга молодыми бластными элементами и инфильтрацией ими селезенки, печени, лимфатиче- ских узлов, почек, головного мозга, его оболочек, других органов, степень ко- торой различна при разных формах лейкоза. Форма острого лейкоза устана- вливается на основании цитохимических особенностей бластных клеток (табл. 12). При лечении острого лейкоза цитостатическими средствами нередко раз- вивается аплазия костного мозга и панцитопения.
Острые лейкозы у детей имеют некоторые особенности. По сравнению с острыми лейкозами у взрослых они встречаются значительно чаще и харак- теризуются более широким распространением лейкозной инфильтрации как в кроветворных, так и в некроветворных органах (за исключением половых желез). У детей чаще, чем у взрослых, наблюдаются лейкозы с узловатыми (опухолевидными) инфильтратами, особенно в области вилочковой железы. Ча- ще встречается острый лимфобластный (Т-зависимый) лейкоз; миело- бластный лейкоз, как и другие формы острого лейкоза, обнаруживается реже. Особыми формами острого лейкоза у детей являются врожденный лейкоз и хлоролейкоз.
Рис. 177. Костный мозг при остром лейкозе, состоящий из однородных недифференци- рованных клеток.
Рис. 178. Кровоизлияние в лобной доле головного мозга при остром лейкозе.
1. Острый недифференцированный лейкоз характеризуется инфильтрацией костного мозга, селезенки, лимфатических узлов и лим- фоидных образований (миндалины, групповые лимфатические и солитарные фолликулы), слизистых оболочек, стенок сосудов, миокарда, почек, головного мозга, мозговых оболочек и других органов однородного вида недифференци- рованными клетками гемопоэза (рис. 177). Гистологическая картина этой лей- козной инфильтрации очень однообразна. Селезенка и печень увеличиваются, но незначительно. Костный мозг плоских и трубчатых костей красный, соч- ный, иногда с сероватым оттенком. В связи с лейкозной инфильтрацией сли- зистой оболочки полости рта и ткани миндалин появляются некротический гингивит, тонзиллит (некротическая ангина). Иногда присоединяется вторичная инфекция, и недифференцированный острый лейкоз протекает как септическое заболевание.
Лейкозная инфильтрация органов и тканей сочетается с явлениями гемор- рагического синдрома, развитие которого объясняется не только разрушением лейкозными клетками стенок сосудов, но и анемией, нарушением тромбо- образования в результате замещения костного мозга недифференцированны- ми клетками гемопоэза. Кровоизлияния различного характера возни- кают в коже, слизистых оболочках, внутренних органах, довольно часто в головном мозге (рис. 178).
При остром недифференцированном лейкозе больные умирают от кро- воизлияния в мозг, желудочно-кишечных кровотечений, язвенно-некротиче- ских осложнений, сепсиса.
Разновидностью недифференцированного острого лейкоза является хлоролейкоз, ко- торый встречается нередко у детей (обычно мальчиков до 2—3 лет). Хлоролейкоз проявляется
опухолевыми разрастаниями в костях лицевого черепа, реже — в других костях скелета и совсем редко — во внутренних органах (печень, селезенка, почки). Опухолевые узлы имеют зеленоватый цвет, что послужило основанием для названия этого вида лейкоза. Окраска опухоли связана с присутствием в ней продуктов синтеза гемоглобина — протопорфиринов. Узлы опухоли со- стоят из атипичных недифференцированных клеток миелоидного ростка.
2. Острый миелобластный лейкоз (острый миелолей- к о з) проявляется инфильтрацией костного мозга, селезенки, печени, почек, слизистых оболочек, реже лимфатических узлов и кожи опухолевыми клетка- ми типа миелобластов. Эти клетки имеют ряд цитохимических особенностей (см. табл. 12): содержат гликоген и суданофильные включения, дают по- ложительную реакцию на пероксидазу, а-нафтилэстеразу и хлорацетатэсте- разу.
Костный мозг становится красным или сероватым, иногда он приобретает зеленоватый (гноевидный) оттенок (пиоидный костный мозг). Селе- зенка и печень в результате лейкозной инфильтрации увеличиваются, но боль- ших размеров не достигают. То же можно сказать и о лимфатических узлах. Весьма характерна инфильтрация бластными клетками не только костного мозга, селезенки и печени, но и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, в связи с чем возникают некрозы в полости рта, миндалинах, зеве (рис. 179), желудке. В почках встречаются как диффузные, так и очаговые (опухолевые) инфильтраты. В '/з случаев развивается лейкозная инфильтрация легких («лейкозный пневмонит»), в '/4 случаев — лейкозная инфильтрация обо- лочек мозга. Резко выражены явления геморрагического диатеза. Кровоизлия- ния наблюдаются в слизистых и серозных оболочках, в паренхиме внутренних органов, нередко в головном мозге. Умирают больные от кровотечений, не- кротически-язвенных процессов, присоединившейся инфекции, сепсиса.
В последние годы активная терапия, (цитостатические средства, у-облуче- ние, антибиотики, антифибринолитические препараты) существенно изменила картину острых миелобластного и недифференцированного лейкозов. Исчезли обширные некрозы в полости рта и зеве, стали менее выраженными явления геморрагического диатеза. Вместе с тем в результате увеличения продолжи- тельности жизни больных острым лейкозом чаще стали встречаться такие внекостномозговые поражения, как «лейкозный пневмонит», «лейкозный ме- нингит» и т. д. В связи с терапией цитостатическими средствами участились случаи язвенно-некротического поражения желудка и кишечника.
Острый п р о м и е л о ц и т а р н ы й лейкоз отличается злокачественностью, быстротой течения и выраженностью геморрагического синдрома (тромбоцитопения и гипофибриногене- мия). Для лейкозных клеток, инфильтрирующих органы и ткани, характерны следующие морфо- логические особенности: ядерный и клеточный полиморфизм, наличие в цитоплазме псевдопо- дий и гранул гликозаминогликанов (см. табл. 12). Почти все больные этой формой острого лейкоза погибают от кровоизлияния в мозг или желудочно-кишечных кровотечений.
3. Острый лимфобластный лейкоз встречается значительно ча- ще у детей (в 80 % случаев), чем у взрослых. Лейкозная инфильтрация выра- жена наиболее резко в костном мозге, селезенке, лимфатических узлах, лим- фатическом аппарате желудочно-кишечного тракта, почках и вилочковой железе. Костный мозг губчатых и трубчатых костей малиново-красный, со- чный. Селезенка резко увеличивается, становится сочной и красной, рисунок ее стерт. Значительно увеличиваются и лимфатические узлы (средостения, брыжеечные), на разрезе ткань их бело-розовая, сочная. Такой же вид имеет и вилочковая железа, которая достигает иногда гигантских размеров. Нередко лейкозный инфильтрат выходит за пределы вилочковой железы и прорастает ткани переднего средостения, сдавливая органы грудной полости (рис. 180).
Лейкозные инфильтраты при этой форме лейкоза состоят из лимфобла- стов, характерной цитохимической особенностью которых является наличие
Рис. 179. Некротическая ангина при остром миелобластном лейкозе.
Рис. 180. Опухолевые разрастания в области тимуса при остром лимфобластном лейкозе.
вокруг ядра гранул гликогена (см. табл. 12). Лимфобласты относятся к Т-си- стеме лимфопоэза, чем можно объяснить как быстрое расселение бластов в Т-зависимых зонах лимфатических узлов и селезенки, так и увеличение их раз- меров одновременно с лейкозной инфильтрацией костного мозга. Выраже- нием прогрессии лейкоза следует считать лимфобластные инфильтраты метастатической природы, появляющиеся за пределами лимфатиче- ской ткани. Особенно часто такие инфильтраты встречаются в оболочках и веществе головного и спинного мозга, что называют нейролейко- зом.
Острый лимфобластный лейкоз хорошо поддается лечению цитостатиче- скими средствами. У 90 % детей удается получить стойкую, нередко длитель- ную (5—10 лет) ремиссию. Без терапии течение этой формы, как и других форм острого лейкоза, прогрессирует: нарастает анемия, развивается гемор- рагический синдром, появляются осложнения инфекционной природы и т. д.
4. Острый плазмобластный лейкоз возникает из клеток-пред- шественников В-лимфоцитов, способных к продукции иммуноглобулинов. Эту способность сохраняют и опухолевые плазмобласты. Они секретируют пато- логические иммуноглобулины — парапротеины, поэтому острый плазмо- бластный лейкоз относится к группе парапротеинемических гемо- бластозов (см. классификацию на с. 248).
Плазмобластную лейкозную инфильтрацию находят в костном мозге, се- лезенке, лимфатических узлах, печени, коже и других органах. Большое число плазмобластов обнаруживается и в крови.
5. Острые монобластный и миеломонобластный лей- козы мало чем отличаются от острого миелобластного лейкоза.
6. Острый эритромиелобластный лейкоз (острый эри- тромиелоз ди Г у л ь е л ь м о) — редкая форма (1 — 3 % всех острых лей- козов), при которой в костном мозге происходит разрастание как эритробла-
стов и других ядросодержащих клеток эритропоэза, так и миелобластов, монобластов и недифференцированных бластов. В результате угнетения кро- ветворения возникают анемия, лейко- и тромбоцитопения. Селезенка и печень увеличиваются.
7. Острый мегакариобластный лейкоз —одна из наиболее редких форм острого лейкоза, для которой характерно присутствие в крови и костном мозге наряду с недифференцированными бластами также мегака- рйобластов, уродливых мегакариоцитов и скоплений тромбоцитов. Число тромбоцитов в крови увеличивается до 1000000—1500000.
Врожденный лейкоз, выявляющийся в течение первого месяца после рождения, пред- ставляет исключительную редкость. Обычно он встречается в форме миелобластного лейкоза, течет крайне быстро, со сплено- и гепатомегалией, увеличением лимфатических узлов, выражен- ной диффузной и узловатой лейкозной инфильтрацией многих органов (печень, поджелудочная железа, желудок, почки, кожа, серозные оболочки). Выраженная лейкозная инфильтрация по хо- ду пупочной вены и портальным трактам печени свидетельствует о гематогенном распростране- нии процесса от матери к плоду, хотя матери больных врожденным лейкозом детей редко стра- дают лейкозом. Обычно дети умирают от проявлений геморрагического синдрома.
Хронические лейкозы
Хронические лейкозы миелоцитарного происхождения
Эти лейкозы разнообразны, однако основное место среди них занимают хронический миелоидный лейкоз, хронический эритромиелоз, эритремия и ис- тинная полицитемия.
1. Хронический миелоидный лейкоз (хронический ми- е л о з) проходит две стадии: моноклоновую доброкачественную и поликлоно- вую злокачественную. Первая стадия, которая занимает несколько лет, харак- теризуется нарастающим нейтрофильным лейкоцитозом со сдвигом до миелоцитрв и промиелоцитов, увеличением селезенки. Клетки костного мозга в этой стадии лейкоза морфологически и по способности к фагоцитозу не от- личаются от нормальных, однако они содержат так называемую Ph'-хромосо- му (филадельфийскую), возникающую в результате делеции хромосом 22-й пары. Во второй стадии, которая длится от 3 до 6 мес (терминальная стадия), моноклоновость сменяется поликлоновостью. В результате этого появляются бластные формы (миелобласты, реже эритробласты, монобласты и недиффе- ренцированные бластные клетки), число которых нарастает как в костном мозге, так и в крови (бластный криз). Отмечается быстрый рост числа лейкоцитов в крови (до нескольких миллионов в 1 мкл), увеличение селезенки, печени, лимфатических узлов, лейкозная инфильтрация кожи, нервных ство- лов, мозговых оболочек, появляется тромбоцитопения, развивается геморра- гический синдром.
При вскрытии умерших от хронического миелоидного лейкоза в тер- минальной стадии особенно выраженные изменения находят в костном мозге, крови, селезенке, печени, лимфатических узлах. Костный мозг плоских костей, эпифизов и диафизов трубчатых костей сочный, серо-красный или се- ро-желтый гноевидный (пиоидный костный мозг). При гистологиче- ском исследовании костного мозга обнаруживаются промиелоциты и миело- циты, а также бластные клетки. Встречаются клетки с дистрофическими изменениями ядер и цитоплазмы, клетки с уродливыми ядрами, явлениями пикноза или кариолиза. В костной ткани иногда отмечаются признаки реак- тивного остеосклероза.
Кровь серо-красная, органы малокровны.
Рис. 181. Селезенка при хроническом миелоидном лейкозе (масса 1800 г).
Селезенка резко увеличена (рис. 181), иногда занимает почти всю брюшную полость; масса ее достигает 6 — 8 кг. На разрезе она темно-красно- го цвета, иногда обнаруживаются ишемические инфаркты. Ткань селезенки вытесняет лейкозный инфильтрат в основном из клеток миелоидного ряда, среди которых видны бласты; фолликулы атрофичны. Нередко находят скле- роз и гемосидероз пульпы. В сосудах встречаются лейкозные тромбы.
Печень значительно увеличена (ее масса достигает 5 — 6 кг). Поверх- ность ее гладкая, ткань на разрезе серо-коричневая. Лейкозная инфильтрация обычно наблюдается по ходу синусоидов, значительно реже она видна в пор- тальных трактах и капсуле. Гепатоциты в состоянии жировой—дистрофии, иногда отмечается гемосидероз печени.
Рис. 182. Лейкозные стазы в сосудах сердца при хроническом миелоидном лейкозе.
Лимфатические узлы увеличены незначительно, мягкие, серо-крас- ного цвета. В той или иной степени выражена лейкозная инфильтрация их ткани; она наблюдается также в миндалинах, групповых и соли- тарных лимфатических фолликулах кишечника, почках, коже, иногда головном мозге и его оболочках (нейролейке- мия). Большое число лейкозных клеток появляется в просвете сосудов (рис. 182), они образуют лейкозные тромбы и инфильтрируют сосудистую стенку. В связи с этими изменениями сосудов нередки как инфаркты, так и геморрагии. Довольно часто при хроническом миелоидном лейкозе на- ходят проявления аутоинфекции.
Родственную хроническому миелолейкозу группу составляют остеомиелолейкоз и миелофиброз, при которых наряду с признаками миелоидного лейкоза отмечается замеще- ние костного мозга костной или соединительной тканью. Процесс характеризуется длительным доброкачественным течением.
Терапия цитостатическими средствами ведет к изменениям морфологии хронического миелолейкоза. Наряду с подавлением очагов лейкозной инфиль- трации и развитием на их месте фиброза отмечаются омоложение клеточных форм, появление метастатических очагов и опухолевых разрастаний, либо аплазия костного мозга и панцитопения.
2. Хронический эритромиелоз — редкая форма лейкоза. Это опухоль красного и белого ростков кроветворной ткани, при которой в кост- ном мозге, селезенке и печени разрастаются эритрокариоциты, миелоциты, промиелоциты и бласты. Большое число этих клеток обнаруживается и в кро- ви. Отмечается резко выраженная спленомегалия. В ряде случаев присоеди- няется миелофиброз (форма Вагана хронического эритромиелоза).
3. Эритремия встречается обычно у пожилых и характеризуется увели- чением массы эритроцитов в кровяном русле (плетора). Увеличивается также число тромбоцитов и гранулоцитов, появляются артериальная гипертония, склонность к тромбозам, спленомегалия. В костном мозге происходит разра- стание всех ростков, но преимущественно эритроцитарного. Процесс долго течет доброкачественно, но обычно заканчивается трансформацией в хрониче- ский миелолейкоз с появлением очагов лейкозной инфильтрации в органах.
Патологоанатомическая картина эритремии достаточно ха- рактерна. Все органы резко полнокровны, часто в артериях и венах образуют- ся тромбы. Жировой костный мозг трубчатых костей становится красным. Резко увеличивается селезенка. Возникает гипертрофия миокарда, особенно левого желудочка. В костном мозге, селезенке и печени в ранней стадии эри- тремии обнаруживаются очаги экстрамедуллярного кроветворения с большим числом мегакариоцитов, а в поздней стадии, при трансформации процесса в миелоидный лейкоз — фокусы лейкозной инфильтрации.
4. Истинная полицитемия (болезнь Вакеза — Ослера) близка к эритремии.
Существует также хронический мег а кариоцитарный лей- коз, который встречается исключительно редко.
