Клиническая фармакология антиаритмических препаратов класса I (мембраностабилизаторов)
Препараты этой группы неоднородны. Электрофизиологические механизмы антиаритмической активности этих препаратов позволяют разделить их на подгруппы а, b, с.
Препараты класса 1а применяют для лечения желудочковых и наджелудоч-ковых аритмий различного генеза. Хинидин купирует мерцательную аритмию более чем у 80% больных, но нормальный ритм восстанавливается не ранее 2-х суток от начала лечения, следовательно, для оказания неотложной помощи показано парентеральное введение, например, новокаинамида. Холинолити-ческая активность препаратов класса 1а заставляет соблюдать осторожность при лечении больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта. Кроме того, отрицательный инотропный эффект этих препаратов необходимо учитывать при лечении больных острым инфарктом миокарда или хронической сердечной недостаточностью.
Препараты класса lb наиболее эффективны при желудочковых аритмиях. Лидокаин отличается от других препаратов этой группы низкой токсичностью, меньшим числом НЛР и отсутствием влияния на сократительную способность миокарда и тонус сосудов. Для купирования желудочковой экстра-систолии, вызванной интоксикацией сердечными гликозидами, используют дифенин, применение других антиаритмических препаратов неэффективно и небезопасно.
Препараты класса 1с эффективны при различных видах нарушения ритма сердца, но их применение ограничено из-за большого числа НЛР, в том числе аритмогенных реакций.
15.4.1. Клиническая фармакология антиаритмических препаратов класса 1а
Эти препараты снижают проницаемость клеточной мембраны для ионов натрия и кальция по быстрым и медленным каналам. Следовательно, они замедляют спонтанную деполяризацию пейсмейкерных клеток (4-я фаза) и снижают скорость деполяризации (0 фаза), т.е. уменьшают автоматизм и проводимость. Они преимущественно влияют на автоматические клетки эктопических очагов. Кроме того, препараты удлиняют реполяризацию (за счет 3-й фазы) и эффективный рефрактерный период. Препараты назначают при мерцательной аритмии, пароксизмальной тахикардии, а также для лечения предсердной и желудочковой экстрасистолии. НЛР: угнетение сократимости миокарда, аритмогенное действие, атриовентрикулярная блокада.
Хинидин является основным представителем класса 1а.
Фармакодинамика. Хинидин увеличивает продолжительность потенциала действия и эффективный рефрактерный период, замедляет проведение в ат-риовентрикулярном узле, угнетает эктопические очаги возбуждения, что приводит к уменьшению частоты экстрасистолии. Хинидин подавляет re-entry, переводя однонаправленную блокаду проведения в двунаправленную. На ЭКГ больных, принимающих хинидин, часто регистрируются расширение зубца Р,
186 -S- Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 15
удлинение интервалов P—R и Q—Т, расширение комплекса QRS, смешение сегмента ST вниз. Между концентрацией хинидина в плазме, шириной QRS и длиной Q—Т имеется прямая зависимость. Препарат оказывает холинолити-ческое действие, уменьшает влияние на сердце катехоламинов. оказывает выраженное отрицательное инотропное действие, снижает АД.
Фармакокинетика. Биодоступность сульфата хинидина при приеме внутрь составляет 70-80%. При приеме препарата до еды его максимальная концентрация в крови определяется через 1, 5 ч, после еды — через 3 — 6 ч. При внутримышечном введении биодоступность составляет 85—90%, максимальная концентрация в крови определяется через 1, 5 — 2 ч. С р е д н я я терапевтическая концентрация хинидина в крови 5 мкг/мл. Побочные эффекты проявляются при концентрации препарата в крови более 10 мкг/мл. Хинидин на 60—90% связывается с альбуминами крови, хорошо проникает в ткани, его концентрация в органах в 20-30 раз выше, чем в крови. Метаболизм (окисление) осуществляется в печени. Скорость метаболизма зависит от активности окислительных ферментов (см. главу 6). Дозирование хинидина определяется скоростью его окисления. Быстрым окислителям (более 55% европейцев) назначают хи-нидин в дозе, в 2 раза большей, чем очень медленным окислителям. Неизмененный хинидин выводится с мочой (20%) и желчью (5%), метаболиты — с мочой. Элиминация снижается при сердечной недостаточности, циррозе печени, поражении почек.
Показания. Хинидин применяют для купирования пароксизмальной мерцательной аритмии; пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, частой предсердной и желудочковой экстрасистолии.
НЛР. При хинидиновой интоксикации наблюдаются сердечно-сосудистые (артериальная гипотензия, фибрилляция желудочков, предсердно-желудочко-вая блокада, синусовая брадикардия) и внесердечные (тошнота, рвота, понос, нарушения слуха, зрения, гемолитическая анемия) расстройства. Препарат нельзя применять при повышенной чувствительности к нему, тяжелой хронической сердечной недостаточности, значительной кардиомегалии, шоке, тромбоэмболии, тяжелой почечной и печеночной недостаточности, интоксикации сердечными гликозидами, предсердно-желудочковой блокаде II—III степени и блокадах ножек пучка Гиса.
Новокаинамид (прокаинамид) — близкий по действию к хинилину и один из наиболее эффективных антиаритмических препаратов этой группы.
Фармакокинетика. Биодоступность 85%. Максимальная концентрация препарата в крови при назначении внутрь отмечается через 1 ч, при внутримышечном введении — через 15-30 мин. При использовании терапевтических доз до 10% препарата циркулирует в крови (85% в свободном виде), а остальная часть захватывается тканями. В печени происходит N-ацетилирование препарата, при этом образуется N-ацетилновокаинамид, оказывающий одинаковое с новокаи-намидом антиаритмическое действие. Скорость образования N-ацетилновока-инамида обусловлена генетически. Основная часть (до 90%) новокаинамида выводится почками, из них в неизмененном виде — около половины. Скорость элиминации существенно зависит от функции печени и почек.
Показания. Новокаинамид широко применяется при наджелудочковых и желудочковых тахиаритмиях.
Нарушения сердечного ритма ♦ 187
НЛР. Новокаинамид приводит к образованию антиядерных антител у 70% больных, что у 20% больных вызывает развитие синдрома системной красной волчанки. Этот лекарственный синдром чаше возникает у медленных ацетиляторов (см. главу 6). Новокаинамид оказывает ганглиоблокирующее действие и поэтому снижает артериальное и венозное давление. При внутривенном введении может ухудшать сократительную активность миокарда, но в меньшей степени, чем хинидин. Противопоказан при атриовентрикулярной блокаде, блокаде ножек пучка Гиса, тяжелой декомпенсации хронической сердечной недостаточности.
Дизопирамид (ритмилен, ритмодан).
Фармакодинамика. Препарат селективно угнетает проводимость, в том числе через зону инфаркта, благодаря созданию двунаправленной блокады проведения, что обусловливает подавление аритмий по типу возвратного возбуждения. Дизопирамид оказывает холинолитическое действие.
Фармакокинетика. При приеме внутрь дизопирамид хорошо всасывается, биодоступность составляет 80-90%. Латентный период при приеме внутрь 0,5— 1,5 ч, при внутривенном введении 3—5 мин. Терапевтическая концентрация в плазме (3—6 мкг/мл) сохраняется в течение 4 — 5 ч. В печени дизопирамид подвергается деалкилированию. N-деалкилированный метаболит тоже обладает антиаритмической активностью. Около половины препарата выводится почками в неизмененном виде.
Показания. Дизопирамид применяют для лечения и профилактики желудочковых тахиаритмий. Препарат эффективен при аритмиях, обусловленных возвратом возбуждения.
НЛР возникают более чем у 50% больных. Чаще всего побочные эффекты связаны с ваголитическим действием препарата (нарушение мочеиспускания, повышение внутриглазного давления, сухость слизистых оболочек). Препарат противопоказан при хронической сердечной недостаточности, при синоатриальной и атриовентрикулярной блокадах, глаукоме, аденоме предстательной железы.
Аймалин (гилуритмал) — алкалоид раувольфии.
Фармакодинамика. Удлиняет рефрактерный период в предсердиях и желудочках сильнее, чем хинидин и новокаинамид. Подавляет аритмии, обусловленные возвратом возбуждения.
Фармакокинетика. Аймалин плохо всасывается при приеме внутрь, поэтому его редко используют для длительного лечения. Период иолувыведения аймалина 15 ч.
Показания. Аймалин применяют чаше всего при синдроме Вольфа—Пар-кинсона—Уайта.
НЛР встречаются у 20% больных: головная боль, тошнота, рвота, ощущения жара, синоатриальные блокады, нарушения внутрижелудочковой проводимости. Препарат не используют при выраженной брадикардии, блокадах, артериальной гипотензии, тяжелой хронической сердечной недостаточности.
Дата добавления: 2015-12-15 | Просмотры: 986 | Нарушение авторских прав
|